本发明属于药物合成，具体涉及一种奥扎莫德中间体的制备方法。
背景技术：
1、奥扎莫德，英文名为ozanimod，化学名为5-[3-[(1s)-2,3-二氢-1-[(2-羟乙基)氨基]-1h-茚-4-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲腈。奥扎莫德是美国scripps研究所和美国celgene公司联合开发的一种治疗多发性硬化症(ms)及溃疡性结肠炎的磷酸鞘氨醇1受体激动剂，主要用于多发性硬化症、溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗，其化学结构式如下：
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3、关于盐酸奥扎莫德的合成方法目前报道的相关文献较多，其中荷兰synthon b.v.公司的chalupova lenka和buchlovic marian等在专利wo2021009306a1(ep3999495a1)和wo2020115200(ep3891133a1、us20210363117a1)中以(s)-(4-氰基-2,3-二氢-1h-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯为起始物料，经盐酸脱除boc保护基制得(s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-4-甲腈盐酸盐，然后与2-氯甲酸氯乙酯先酰化、再环合得到中间体sm-1，之后经羟胺加成后得化合物i-1，然后与3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸环合制得关键中间体i，i在三甲基硅醇中经三甲基硅酸钾或者叔丁醇钾开环制得奥扎莫德，最后成盐酸盐制得目标产品。合成路线如下所示：
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5、但上述工艺在制备关键中间体i时存在以下问题：①制备中间体i-1时，是将sm-1在70～75℃下与盐酸羟胺长时间反应(7小时)获得，并且需要将其分离获得，该步收率为92％；②制备i时，需要缩合剂n,n'-羰基二咪唑(cdi)参与，同样需要在80℃下长时间反应(18小时)获得，其原子经济性较低；同时该步收率同样较低，约为70％。
6、关键中间体i，在wo2015066515a1和cn102762100a中有相关描述，(r)-4-(5-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯在氢化钠的作用下搅拌20小时，经处理得到(r)-2-异丙氧基-5-(3-(1-(2-氧代噁唑烷-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄腈，收率29％。可以类似方法制备关键中间体i，即(s)-2-异丙氧基-5-(3-(1-(2-氧代噁唑烷-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄腈。
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8、鉴于目前制备奥扎莫德关键中间体i时存在上述诸多不足。因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高的适合工业化生产奥扎莫德关键中间体i的工艺仍是目前需要解决的问题。
技术实现思路
1、针对目前制备奥扎莫德关键中间体i时存在的诸多问题，本发明提供了一种新的制备奥扎莫德关键中间体i的方法。该方法反应条件温和，操作过程安全、简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
2、本发明的具体技术方案如下：
3、一种如式(i)所示的奥扎莫德关键中间体i的制备方法，包括如下操作：
4、将sm-1、50％羟胺水溶液、乙酸加入微波反应器中，控温ta反应，经检测反应完毕后，加入sm-2，控温tb反应，经检测反应完毕后，后处理得目标产品奥扎莫德关键中间体i。合成路线如下：
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6、优选方案，所述的化合物sm-1与羟胺、sm-2的投料摩尔比为1：1.0～1.1：1.0～1.1，优选1：1.05：1.05。
7、优选方案，所述的化合物sm-1与乙酸的投料质量比为1：5％～10％，优选1：8％。
8、优选方案，所述的反应温度ta为60～90℃，优选75℃，tb为80～100℃，优选90℃。
9、优选方案，所述的反应后处理：将反应体系降温至室温，加入水搅拌析晶后过滤，滤饼甲醇淋洗，所得固体减压干燥后即为目标产品i。
10、所述微波反应中微波的频率为0.3ghz～300ghz，即波长为100cm～1mm的电磁波；微波功率影响加热快慢，现有的微波反应设备输出功率0～1000w，或更高的功率。为了能够快速达到本发明的反应温度和均匀受热，本发明优选微波功率为500～1000w；进一步优选850w。
11、本发明的有益效果：
12、1.本发明提供了一条简便高效的制备奥扎莫德关键中间体i的方法，以sm-1为起始物料先与羟胺反应后，不经分离，然后与sm-2直接构建1,2,4-噁二唑环制得目标产品，整个合成方法操作简便。
13、2.该工艺采用“一锅法”操作，中间体不经分离提纯，可有效提高反应物料的转化率，简化单元操作。
14、3.本工艺在环化步骤无需使用缩合剂，使得目标产品无缩合剂副产物的残留，反应杂质较少，所得产品无需反复精制提纯，收率较高，通过该工艺制得的目标产品具有较高的收率及纯度。
1.一种如式(i)所示的奥扎莫德关键中间体i的制备方法，其特征在于，将sm-1、50％羟胺水溶液、乙酸加入微波反应器中，控温ta反应，经检测反应完毕后，加入sm-2，控温tb反应，经检测反应完毕后，后处理得目标产品奥扎莫德关键中间体i；合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物sm-1与羟胺、sm-2的投料摩尔比为1：1.0～1.1：1.0～1.1，优选1：1.05：1.05。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物sm-1与乙酸的投料质量比为1：5％～10％，优选1：8％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度ta为60～90℃，优选75℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度tb为80～100℃，优选90℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应后处理：将反应体系降温至室温，加入水搅拌析晶后过滤，滤饼甲醇淋洗，所得固体减压干燥后即为目标产品i。
