本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种l-阿拉伯糖液体制剂制备工艺及其应用。
背景技术：
1、随着内镜技术的发展，肠镜检查在临床得到广泛应用，成为诊治各种肠道疾病的主要手段之一。肠镜检查在很大程度上受到肠道准备影响，术前做好充分的肠道准备以提高结肠镜图像质量对于提高结肠疾病检出率是极其重要的。同时，传统肠道清洁的过程中，硫酸镁，peg等的口感让许多人难以接受，再加上口服剂量大，导致患者服用困难，服用量没有遵照遗嘱执行，依从性下降，是清肠不彻底的重要因素。
2、l-阿拉伯糖(l-arabinose，c5h10o5)是一种戊醛糖，又称l(+)-树胶醛糖。最初是从阿拉伯树胶中分离得到的单糖。自然界极少存在游离态l-阿拉伯糖，它通常是与其它单糖结合，以杂多糖的形式存在于胶质、半纤维素、细菌多糖及某些糖苷中，游离态l-阿拉伯糖只在松柏科树木的芯材中被发现过。l-阿拉伯糖在食品，医药等领域的应用越来越广泛。研究发现，l-阿拉伯糖具有辅助降血糖和辅助减肥的功效以及良好的润肠通便功能，但现有技术中对于l-阿拉伯糖应用于药物制剂的产品开发以及利于药用的安全、规模化的制备工艺方面的研究尚不足够。包括阿拉伯糖液体制剂方面的制备、安全性、稳定性方面的研究尚不足。
3、l-阿拉伯糖有望进一步应用于制备清肠剂，但其在具体制剂时仍然存在l-阿拉伯糖活性成分需要与其他辅料配伍制剂以便服用的问题，这将进一步导致一系列制剂方面的问题，例如制剂安全性，杂质和稳定性问题等。
4、口服液体制剂是指将药物分散在合适的分散介质中制备成的供内服使用的液体形态的制剂，其具有分散及吸收迅速，服用方便，可改善病人的服药顺从性，特别适用于那些吞咽口服固体制剂困难、老年和儿童人群。由于其本身的上述优点，目前受到国内外有关学者的广泛关注。
5、因此本领域需要通过对l-阿拉伯糖液体制剂的性质、制备工艺以及制剂性能进行研究，以便得到能够有效的降低清肠剂清肠过程中依从性，从而提高肠道准备质量的l-阿拉伯糖药物产品及其有利于工业化、安全环保、可行的制备工艺。
技术实现思路
1、为解决现有技术中存在的问题，一方面，本发明提供一种l-阿拉伯糖口服液体制剂的制备工艺。其中，所述液体制剂为1-50wt％的l-阿拉伯糖水溶液，所述液体制剂中，任选的加入防腐剂。所述制备工艺包括溶糖、冷却、灌装和储存等工序。
2、根据本发明的实施方案，所述制备工艺包括如下步骤：
3、(1)将l-阿拉伯糖原料溶解于水，制备得到浓度为1-50wt％的l-阿拉伯糖水溶液；
4、(2)取步骤(1)中所得液体制剂进行冷却，灌装；
5、在一些实施方案中，步骤(1)中用于溶解l-阿拉伯糖原料的水为事先制备的无菌水；在另一些实施方案中，步骤(1)得到l-阿拉伯糖水溶液后进行灭菌工序，随后再冷却、灌装。
6、在一些实施方案中，所述液体制剂中不添加任何防腐剂；在一些实施方案中，所述液体制剂中加入防腐剂。根据本发明的实施方案，所述防腐剂选自苯甲酸钠、山梨酸钾、双乙酸钠、丙酸钙中的一种或多种。
7、在一些实施方案中，所述制备工艺包括如下步骤：
8、(1)将l-阿拉伯糖原料溶解于水，添加防腐剂，制备得到浓度为1-50wt％的l-阿拉伯糖水溶液；随后，进行灭菌工序；
9、(2)取步骤(1)中所得液体制剂进行冷却，灌装；
10、其中，所述防腐剂选自苯甲酸钠、山梨酸钾、双乙酸钠、丙酸钙中的一种或多种。
11、在一些实施方案中，所述制备工艺包括如下步骤：
12、(1)将l-阿拉伯糖原料溶解于事先制备的无菌水，制备得到浓度为1-50wt％的l-阿拉伯糖水溶液；
13、(2)取步骤(1)中所得液体制剂进行冷却，灌装；
14、其中，l-阿拉伯糖水溶液中可以添加或不添加防腐剂。
15、根据本发明的实施方案，所述l-阿拉伯糖在水溶液中的浓度优选为5-50wt％，例如为5，10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50wt％。
16、在一些实施方案中，当制备过程中不添加防腐剂时，所述l-阿拉伯糖在水溶液中的浓度≤30wt％；
17、根据本发明的实施方案，所述防腐剂在l-阿拉伯糖水溶液中的浓度为0.01-2.0wt％，优选为0.05-1.0wt％，例如为0.10，0.15，0.20，0.25，0.30，0.35，0.40，0.45，0.50，0.55，0.60，0.65，0.70，0.75，0.80，0.85，0.90，0.95，1.0wt％。
18、根据本发明的实施方案，所述无菌水的制备条件为：灭菌温度为100-130℃，优选地，为110-126℃，灭菌时间10-30min，例如，灭菌温度为100、105、110、115、120、121、122、123、124、125、126℃；灭菌时间为10、15、20、25、30min。
19、在一些实施方案中，采用制备好的无菌水，在温度为50-70℃时，溶解l-阿拉伯糖原料并在30min内将溶液冷却至65℃以下；优选地，冷却至室温以下。
20、根据本发明的实施方案，所述灭菌工序的条件为：灭菌温度为80-125℃，优选地，为100-125℃，灭菌时间10-30min，例如，灭菌温度为100、105、110、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125℃；灭菌时间为10、15、20、25、30min。所述灭菌工艺可以采用立式灭菌锅以及其他常规灭菌装置。
21、根据本发明的实施方案，所述l-阿拉伯糖口服液体制剂中，糠醛含量为≤3000ng/ml，优选地，糠醛含量为≤2500ng/ml；更优选地，糠醛含量为≤2000ng/ml；在一些实施方案中，当l-阿拉伯糖浓度≤45％时，糠醛含量≤2500ng/ml，优选地，糠醛含量≤2200ng/ml，更优选地，糠醛含量≤2000ng/ml；在一些实施方案中，当l-阿拉伯糖浓度≤40％时，糠醛含量≤2200ng/ml，优选地，糠醛含量≤2000ng/ml，更优选地，糠醛含量≤1800ng/ml；在一些实施方案中，当l-阿拉伯糖浓度≤30％时，糠醛含量为≤1800ng/ml，优选地，糠醛含量≤1600ng/ml，更优选地，糠醛含量≤1400ng/ml，最优选地，糠醛含量≤500ng/ml；在一些实施方案中，当l-阿拉伯糖浓度≤20％时，糠醛含量为≤1400ng/ml，优选地，糠醛含量≤1200ng/ml，更优选地，糠醛含量≤900ng/ml，最优选地，糠醛含量≤300ng/ml；当l-阿拉伯糖浓度≤10％时，糠醛含量为≤900ng/ml，优选地，糠醛含量≤700ng/ml，更优选地，糠醛含量≤500ng/ml，最优选地，糠醛含量≤100ng/ml。
22、在一些实施方案中，所述制备工艺包括如下步骤：
23、(1)将l-阿拉伯糖原料溶解于水，添加防腐剂，制备得到浓度为5-50wt％的l-阿拉伯糖水溶液；在100-125℃灭菌10-30min；
24、(2)取步骤(1)中所得液体制剂进行冷却，灌装；
25、其中，所述防腐剂选自苯甲酸钠、山梨酸钾、双乙酸钠、丙酸钙中的一种或多种。
26、在一些实施方案中，所述制备工艺包括如下步骤：
27、(1)将l-阿拉伯糖原料溶解于事先制备的无菌水，制备得到浓度为5-50wt％的l-阿拉伯糖水溶液；
28、(2)取步骤(1)中所得液体制剂进行冷却，灌装；
29、其中，所述无菌水的制备条件为110-126℃灭菌10-30min；优选地，所述无菌水制备后，在温度为50-70℃时，溶解l-阿拉伯糖原料并在30min内将溶液冷却至65℃以下；优选地，冷却至室温以下。
30、根据本发明的实施方案，所述阿拉伯糖液体制剂在储存过程中，优选采用阴凉保存且避光，更优选地，储存温度小于等于20℃。
31、根据本发明的实施方案，所述阿拉伯糖液体制剂制备过程中，溶糖、灌装工序在10万级及洁净度更高的洁净车间内进行操作。
32、又一方面，本发明提供所述制备工艺得到的l-阿拉伯糖液体口服制剂。
33、又一方面，本发明提供一种l-阿拉伯糖组合物，所述组合物包含以下组成：
34、l-阿拉伯糖1-50wt％
35、防腐剂0.01-2.0wt％，
36、余量为水；
37、根据本发明的实施方案，所述防腐剂选自苯甲酸钠、山梨酸钾、双乙酸钠、丙酸钙中的一种或多种。
38、根据本发明的实施方案，所述l-阿拉伯糖在组合物中的浓度优选为5-50wt％，例如为5，10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50wt％。
39、根据本发明的实施方案，所述防腐剂在组合物中的浓度优选为0.05-1.0wt％，例如为0.10，0.15，0.20，0.25，0.30，0.35，0.40，0.45，0.50，0.55，0.60，0.65，0.70，0.75，0.80，0.85，0.90，0.95，1.0wt％。
40、根据本发明的实施方案，所述组合物为液体口服制剂；
41、根据本发明的实施方案，所述l-阿拉伯糖组合物采用前文所述制备工艺制备得到。
42、又一方面，本发明提供所述l-阿拉伯糖组合物在制备清肠和/或肠道准备、体重控制以及改善和/或治疗便秘的药物中的用途。
43、根据本发明的实施方案，在清肠和/或肠道准备时，可以每次给予所述l-阿拉伯糖组合物60-3000ml，优选地，为60-400ml，例如每次给予60、80、100、150、200、250、300、350、400ml。
44、根据本发明的实施方案，所述组合物可以为单位剂量形式或多剂量形式。在一些实施方案中，所述组合物为单位剂量形式，每单位剂量为60-400ml，例如为60、80、100、150、200、250、300、350、400ml。
45、有益效果
46、(1)本发明制备得到一种高质量的l-阿拉伯糖液体口服制剂，采用的工艺条件能够有效控制产品中糠醛的含量，以及提高制剂的稳定性，有利于l-阿拉伯糖在较大的日服用剂量下保证安全性，以及避免不良反应。
47、(2)本发明制备的液体制剂，不用额外添加其他辅料，即可以促进排便，达到优良的清肠效果，服用方便，无腹胀、恶心等不良反应。
1.一种l-阿拉伯糖液体口服液体制剂的制备工艺，其特征在于，
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中用于溶解l-阿拉伯糖原料的水为事先制备的无菌水或步骤(1)得到l-阿拉伯糖水溶液后进行灭菌工序，随后再冷却、灌装。
3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述制备工艺包括如下步骤：
4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述制备工艺包括如下步骤：
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备工艺，其特征在于，所述l-阿拉伯糖在水溶液中的浓度优选为5-50wt％，优选地，当制备过程中不添加防腐剂时，所述l-阿拉伯糖在水溶液中的浓度≤30wt％；优选地，所述l-阿拉伯糖口服液体制剂中，糠醛含量为≤3000ng/ml，优选地，糠醛含量为≤2500ng/ml；更优选地，糠醛含量为≤2000ng/ml；优选地，所述l-阿拉伯糖液体制剂在储存过程中，优选采用阴凉保存且避光，更优选地，储存温度小于等于20℃。
6.根据权利要求1-4任一项所述的制备工艺，其特征在于，所述防腐剂在l-阿拉伯糖水溶液中的浓度为0.01-2.0wt％，优选为0.05-1.0wt％。
7.根据权利要求3所述的制备工艺，其特征在于，所述灭菌工序的条件为：灭菌温度为80-125℃，优选地，为100-125℃，灭菌时间10-30min。
8.根据权利要求4所述的制备工艺，其特征在于，所述无菌水的制备条件为：灭菌温度为100-130℃，优选地，为110-126℃，灭菌时间10-30min；
9.根据权利要求1制备得到的l-阿拉伯糖组合物，优选地，所述组合物包含以下组成：
10.根据权利要求9的l-阿拉伯糖组合物在制备清肠和/或肠道准备、体重控制以及改善和/或治疗便秘的药物中的用途。
