神经调节蛋白1在制备防治胃轻瘫药物中的应用

    专利2026-07-20  17


    本发明属于生物医药领域,特别涉及神经调节蛋白1及其基因序列在预防、治疗或延缓胃轻瘫的药物中的用途。


    背景技术:

    1、糖尿病胃轻瘫(dgp)是以胃功能障碍为特征的糖尿病常见并发症。dgp患者出现排空延迟、动力低下以及腹胀和恶心等临床症状。目前,dgp的治疗主要包括血糖控制、胃电起搏治疗等。例如,多巴胺d2受体拮抗剂用于促进胃运动,但可引起锥体外系反应和昏迷。5-羟色胺4(5-ht4)受体激动剂的副作用包括肠痉挛、口干和腹痛。非药物治疗,如胃电起搏治疗,通过外源性电刺激作用于消化道平滑肌,但效果尚不清楚。因此,有必要寻找治疗糖尿病胃轻瘫的新方法。

    2、迷走神经背侧运动核(dmv)是调节胃功能的主要中心。90%的dmv神经元是胆碱能神经元,少数神经元表达为一氧化氮合酶和儿茶酚胺能神经元。源自dmv的副交感节前纤维直接进入胃,与胃内部神经元形成突触,然后发出节后纤维,支配平滑肌细胞和腺体细胞。节后纤维释放兴奋性神经递质乙酰胆碱(ach)和抑制性递质一氧化氮(no)、血管活性肠肽(vip)和血清素。研究表明,α7烟碱乙酰胆碱受体(α-7nachr)是dmv胆碱神经元的一部分,α-7nachr神经元的轴突参与迷走神经的组成[12,13]。因此,dmv在调节胃运动方面起着至关重要的作用。

    3、神经调节蛋白1(nrg1)是神经生长因子家族的成员,在包括海马体、杏仁核和脑干在内的大脑营养物质的调节中发挥重要作用,并参与身体的各种生理和病理过程。我们之前发现,nrg1通过erbb4激活pi3k/akt信号通路,以抑制阿尔茨海默病app/ps1小鼠模型中的神经元凋亡。我们的研究小组还发现,nrg1可以防止缺氧和缺糖诱导的少突胶质细胞前体细胞凋亡,并可以防止缺血再灌注诱导的神经损伤。注射nrg1治疗心肌梗死大鼠,左心室的神经生长因子、ach转运蛋白和胆碱乙酰转移酶(chat)水平下降,表明nrg1通过调节自主神经系统和迷走神经改善心肌梗死。这些发现表明,nrg1广泛分布于神经系统中,并参与自主神经系统的调节。


    技术实现思路

    1、糖尿病胃轻瘫(dgp)是以胃排空延迟为特征的主要糖尿病并发症之一。神经调节蛋白1(neuregulin1, nrg1)分布于迷走神经背侧运动核(dmv),参与胃系统功能状态的调节。然而,dmv中nrg1对dgp中胃运动的影响尚不清楚。

    2、本研究的目的是确定nrg1在zucker糖尿病性脂肪(zdf)大鼠dmv中的表达,评估nrg1在dmv中中枢注射对胃运动的影响,并确定nrg1诱导的改变的途径。我们发现zdf大鼠dmv中nrg1和胆碱乙酰转移酶(chat)的表达降低,胃运动减弱。将aav-nrg1(通过腺相关病毒载体递送nrg1而过表达nrg1)微注射到dmv中,上调chat、α-7nachr,改善胃动力并增加迷走神经放电频率。此外,aav-nrg1还增加了胃窦中ach和胃动素的表达,同时降低了no和血管活性肠肽(vip)的表达。此外,通过外科迷走神经切断术或应用α-7nachr拮抗剂,nrg1引起的所有作用都被部分逆转。这些结果表明,dmv中nrg1对α7-nachrs的激活通过迷走神经神经回路促进胃运动功能,并为dgp提供了一种有前景的治疗策略。

    3、nrg1有可能调节胃系统的自主节律吗?dmv是调节胃功能的主要中心。在糖尿病胃功能障碍的过程中,dmv中nrg1是否有变化?为了阐明这些问题,我们构建了nrg1在糖尿病大鼠dmv中的过度表达,并证明nrg1参与胃功能的调节。

    4、用于制备防治胃轻瘫药物中的神经调节蛋白1的基因序列为gagggtagtggaatggatcccgccaccatgtctgagcaaaggttcaccatgggcgggatccattacagcaatagggtcttggttag。

    5、优选的,神经调节蛋白1为外源性神经调节蛋白1或过表达神经调节蛋白1。

    6、优选的,所述过表达神经调节蛋白1为腺病毒过表达神经调节蛋白1。

    7、神经调节蛋白1的基因序列在制备防治胃轻瘫药物中的应用。

    8、优选的,所述药物为含有nrg1基因的病毒载体。

    9、优选的,所述胃轻瘫为糖尿病胃轻瘫。

    10、本发明发现nrg1通过迷走神经途径激活dmv中的α-7nachr,并调节胃肠道递质的分泌,以改善大鼠的胃轻瘫症状,可以用于制备预防和治疗胃轻瘫的药物。



    技术特征:

    1.神经调节蛋白1在制备防治胃轻瘫药物中的应用,其特征在于,编辑所述神经调节蛋白1的基因序列为gagggtagtggaatggatcccgccaccatgtctgagcaaaggttcaccatgggcgggatccattacagcaatagggtcttggttag。

    2.根据权利要求1所述的神经调节蛋白1在制备防治胃轻瘫药物中的应用,其特征在于,所述神经调节蛋白1为外源性神经调节蛋白1或过表达神经调节蛋白1。

    3.根据权利要求1所述的神经调节蛋白1在制备防治胃轻瘫药物中的应用,其特征在于,所述过表达神经调节蛋白1为腺病毒过表达神经调节蛋白1。

    4.神经调节蛋白1的基因序列在制备防治胃轻瘫药物中的应用,其特征在于,所述神经调节蛋白1的基因序列为gagggtagtggaatggatcccgccaccatgtctgagcaaaggttcaccatgggcgggatccattacagcaatagggtcttggttag。

    5.根据权利要求1所述的神经调节蛋白1的基因序列在制备防治胃轻瘫药物中的应用,其特征在于,所述药物为含有nrg1基因的病毒载体。

    6.根据权利要求1-5任一权利要求所述的应用,其特征在于,所述胃轻瘫为糖尿病胃轻瘫。


    技术总结
    本发明涉及神经调节蛋白1及其基因序列在制备用于预防、治疗或延缓胃轻瘫如糖尿病胃轻瘫的药物中的应用,神经调节蛋白1的基因序列为GAGGGTAGTGGAATGGATCCCGCCACCATGTCTGAGCAAAGGTTCACCATGGGCGGGATCCATTACAGCAATAGGGTCTTGGTTAG。本发明提供的神经调节蛋白1及其基因,能够显著改善ZDF大鼠的胃排空功能,增加迷走神经背核中NRG1的表达,可以用于胃轻瘫的预防和治疗。

    技术研发人员:崔卫刚,马玉琪,樊培霞,赵瑞,王现伟
    受保护的技术使用者:嘉应学院
    技术研发日:
    技术公布日:2024/4/29
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