本发明涉及氘代化合物生产，特别涉及一种吡啶类化合物的选择性氘代方法。
背景技术：
1、氘代化合物由于引入了同位素氘原子，相对分子质量发生了变化，因此具备标记作用，且c-d键比c-h键短和稳定，断裂c-d键需要的活化能更高，其动力学反应速率更低，这种通过氘代引起的动力学反应速率差异称为氘代动力学同位素效应。随着对含氘有机物认识的增加，含氘有机物变得越来越重要。氘代化合物被广泛应用在核磁检测、生命科学、食品安全、材料科学等诸多领域。在核磁检测领域，氘代化合物可以作为核磁溶剂，溶解稀释待测物，避免引入干扰氢信号，同时提供核磁锁场。在生命科学领域，利用氘代化合物的标记作用，结合串联质谱技术，可以实现对药物分子体内吸收、分布、代谢和排泄过程(adme)的研究，且引入氘带来的氘代动力学同位素效应可以改变药物分子的药代动力学和代谢途径，据此可以改良和开发新药。此外，由于c-d键的稳定性，以氘代化合物为基体合成的光电材料具备更长的发光寿命。
2、吡啶是含有一个氮杂原子的六元杂环化合物，也是最为常见的n-杂环化合物之一，通常将吡啶类化合物称为吡啶碱类，广泛应用于药物中间体、农药、染料、表面活性剂和催化剂等方面。在药物化学中，吡啶被用作多种药物的核心结构，尽管常规条件下具有稳定性，但不均匀的电子分布使得吡啶环比其他的芳烃化合物在代谢和降解中更易受到影响，有望通过氘标记的吡啶环得到改善。其中，吡啶类化合物氮原子邻位氘代就是其中的一种。
3、1997年在杂环化学学报发表的《二甲苯基吡啶的h-d交换》中公开了将二甲基吡啶在碳酸钾的重水溶液中加热至180℃反应5.5天，分离纯化的氘代二甲基吡啶收率在65-93％，并且氘代度超过95％。氘代发生在吡啶环2，6位，若被甲基取代，则发生在2，4，6位的甲基上。该文章虽然公开了二甲基吡啶氮原子邻位氘代，但存在以下不足：
4、1)反应温度过高，反应时间长；
5、2)反应副产物较多，收率不高；
6、3)除吡啶环2,6位(邻位)发生氘代外，4位甲基也会发生氘代，选择性较差。
7、2009年在有机金属化合物发表的《采用钯/聚苯乙烯胶体催化剂进行n-杂环化合物与d2o之间的h-d交换》中公开了采用钯/聚苯乙烯胶体催化剂进行n-杂环化合物与d2o在氮原子邻位的h-d交换，存在以下不足：
8、1)催化剂需要提前制备，且使用前需要氢气活化；
9、2)反应选择性不高，如吡啶3位被甲基取代时，氘代会在发生在吡啶环所有位置；
10、3)取代基耐受性较低，如吡啶3位被氰基取代时，氰基邻位(吡啶2位)无法发生氘代。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，反应条件温和，反应时间较短，能够精准实现氮原子邻位氘代且氘代度高。
2、本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
3、一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，反应原料包括吡啶类化合物、催化体系、重水和有机溶剂，在80～120℃下反应4～12h，得到吡啶类化合物氮原子邻位被氘代的氘代吡啶类化合物；
4、所述吡啶类化合物的分子结构式为：
5、其中r1-r4选自h、卤素、甲基、三氟甲基、苯基、羟基、氨基、苯氧基、二甲氨基、氰基、硝基、乙酰基、酯基、酰胺基、苄基、醚基、甾体环-17-基中的一种或两种的组合；
6、所述催化体系由二价钯盐、仲膦氧化物及无机碱组成，所述仲膦氧化物的分子结构式为：其中r选自甲基、苯基、萘基或取代苯基。
7、在经典的协同金属化-去质子化机理中通常采用的cmd碱如吡啶酮、羧酸、单保护氨基酸等与催化金属中心以及目标c-h键共同组成了稳定的六元环，用于高效的c-h键插入过程。在常见的吡啶诱导的芳基c-h活化反应中，该过程形成5/6双环的结构将金属中心传递至2-苯基的环邻位上。本发明通过缩短cmd碱的空间结构，将三原子核心缩短至双原子，使金属中心能够定位至吡啶环本身的α-c-h键上，实现该位点的选择性氘代。
8、相关技术中，有的研究者采用非均相催化剂在该位点的选择性氘代，其通常采用d2为氘源在操作过程中存在较大安全隐患；而本发明中采用均相催化的方案实现高效的吡啶α位氘代，以重水为氘源也能够进一步提升反应的可操作性和安全性。
9、本发明采用由二价钯盐、仲膦氧化物及无机碱组成的催化体系，二价钯盐发生配体交换与仲膦氧化物形成配合物，该配合物中过渡金属钯与吡啶类化合物氮原子配位；外源性无机碱促使仲膦氧化物发生结构互变，并去质子化形成内源性碱；钯配位吡啶氮原子，在仲膦氧化物作为内源性碱的辅助下，实现吡啶氮原子邻位c-h键的活化；在体系中存在质子性氘源的条件下，逆向重新构建c-d键，从而实现吡啶氮原子邻位c-h键的氘代。通过该催化体系，可以准确地实现吡啶氮原子邻位氘代，反应条件温和且氘代度高。
10、取代苯基的取代基为甲基、甲氧基或卤素。
11、所述吡啶类化合物、二价钯盐、仲膦氧化物、无机碱、重水、有机溶剂的摩尔比＝1：0.05～0.10：0.05～0.20：1.0～2.0：27.5～110：5～15。
12、吡啶类化合物、二价钯盐的摩尔添加量满足1：0.05～0.10，相比于吡啶类化合物，二价钯盐为少量添加，添加过量会导致催化体系易受吡啶衍生物中其他可配位位点影响，导致反应选择性降低，并且成本增加；添加量过少会导致反应速率大幅度下降，使得在进行多轮氘代过程中反应副产物增多。
13、吡啶类化合物、仲膦氧化物的摩尔添加量满足1：0.05～0.20，相比于吡啶类化合物，仲膦氧化物为少量添加，添加量过多会导致钯的配位位点被仲膦氧化物所占据，吡啶氮原子无法有效和钯进行配位使得反应速率大幅度下降，甚至无法反应；添加量过少会导致与钯配位的内源性碱减少，无法有效发生氘代反应。
14、吡啶类化合物、无机碱的摩尔添加量满足1：1.0～2.0，相比于吡啶类化合物，无机碱为过量添加，添加量过多会导致反应选择性降低，并且会使得不耐受碱的吡啶衍生物氘代收率降低，添加量过少仲膦氧化物去质子化速率过低，进而使得反应速率大幅度降低。因此，本发明将无机碱的摩尔添加量控制在本发明范围内。
15、吡啶类化合物氮原子邻位碳上的h被氘代、邻位甲基上的h被氘代或者两者同时被氘代。
16、所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠、特戊酸钠、草酸钠、氢氧化钠中的一种。
17、所述二价钯盐选自醋酸钯、三氟乙酸钯、特戊酸钯、氯化钯中的一种。
18、所述有机溶剂选自异丙醇、六氟异丙醇、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、二氧六环中的一种。
19、所述仲膦氧化物的分子结构式如l1-l4任一所示：
20、
21、仲膦氧化物作为一种双功能配体，其中o和p原子均可与金属配位，在该催化体系中，仲膦氧化物倾向于p原子与钯进行配位。上述分子结构中与膦相连的较富电子的芳香环使得p原子的配位能力增强，并促使仲膦氧化物的去质子化过程更易发生，从而作为内源性碱参与c-h键的断裂过程。
22、氘代吡啶类化合物为式1-式12中的一种：
23、
24、本发明的有益效果是：通过采用由二价钯盐、仲膦氧化物及无机碱组成的催化体系，能够准确实现吡啶及其衍生物的氮原子邻位氘代，且反应温度低、时间短，氘代度高、收率高，氘代度可达到90％以上，收率在85％以上。
1.一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，其特征在于：反应原料包括吡啶类化合物、催化体系、重水和有机溶剂，在80～120℃下反应4～12h，得到吡啶类化合物氮原子邻位被氘代的氘代吡啶类化合物；
2.根据权利要求1所述的一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，其特征在于：取代苯基的取代基为甲基、甲氧基或卤素。
3.根据权利要求1所述的一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，其特征在于：所述吡啶类化合物、二价钯盐、仲膦氧化物、无机碱、重水、有机溶剂的摩尔比＝1：0.05～0.10：0.05～0.20：1.0～2.0：27.5～110：5～15。
4.根据权利要求1所述的一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，其特征在于：吡啶类化合物氮原子邻位碳上的h被氘代、邻位甲基上的h被氘代或者两者同时被氘代。
5.根据权利要求1所述的一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，其特征在于：所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠、特戊酸钠、草酸钠、氢氧化钠中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，其特征在于：所述二价钯盐选自醋酸钯、三氟乙酸钯、特戊酸钯、氯化钯中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，其特征在于：所述有机溶剂选自异丙醇、六氟异丙醇、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、二氧六环中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，其特征在于：所述仲膦氧化物的分子结构式如l1-l4任一所示：
9.根据权利要求1所述的一种吡啶类化合物的选择性氘代方法，其特征在于：氘代吡啶类化合物为式1-式12中的一种：
