本发明涉及药物设计，更具体的，涉及计算预测结合自由能计算中fep参数的任务控制方法和系统。
背景技术：
1、药物发挥药效的关键在于药物与靶标的结合亲和力，一种精准且高效的药物-靶标亲和力预测方法能够极大得加速药物研发的过程，进而大幅度降低新药研发的周期和成本。
2、迄今为止，已经发展了许多计算药物-靶标结合自由能的技术，如内置于对接程序的打分函数、基于隐性溶剂模型的mm/pbsa(分子力学/泊松玻尔兹曼表面)、mm/gbsa(分子力学/广义伯恩表面)等方法。然而，由于这些方法通常依赖于实验数据，并需要引入经验常数，计算结果与实际实验数据之间往往存在较大的差异。基于自由能微扰的结合自由能计算方法具有严格的理论基础，无需引入经验参数，可以做到精准的药物与靶标亲和力预测。然而该方法尚缺乏最优模拟方案，若采用固定的模拟窗口方案和模拟时长可能不足以使得扰动大的体系计算收敛，而对于扰动小的体系来说，可能有部分计算量的浪费。
3、自由能计算的误差可以作为自由能计算是否收敛的判断标准。自由能计算的误差分为系统误差(偏差)和统计误差(方差)两部分，在采样量较大的情况下误差主要来源于统计误差。不同的扰动体系扰动大小不同，通过控制统计误差，开发计算预测结合自由能计算中fep参数的任务控制方法，可以为不同扰动体系制定合理的分子动力学模拟方案，解决计算耗时长，计算效率低的技术缺陷。
4、现有技术有一种预测药物-靶标结合强度的绝对自由能微扰方法，包括：构建lig体系以及rec-lig体系；对lig体系及rec-lig体系的各个状态的参数进行分子动力学模拟，得到每个状态的分子动力学轨迹；通过相邻状态的力场文件进行单点能计算，得到每个相邻状态之间的势能差；对每个相邻状态之间的势能差进行概率分布统计，利用多个高斯函数的线性组合进行拟合；根据拟合后的概率分布，重新生成每一状态的势能差，通过计算得到药物与靶标的结合自由能。
5、然而现有技术存在计算结合自由能所需时间长的问题，因此如何发明能够节省时间的计算预测结合自由能计算中fep参数的任务控制方法和系统，是本技术领域亟需解决的技术问题。
技术实现思路
1、本发明为了解决现有技术计算结合自由能所需时间长的问题，提供了计算预测结合自由能计算中fep参数的任务控制方法和系统，其具有能够根据不同体系扰动大小制定合适的模拟方案的特点。
2、为实现上述本发明目的，采用的技术方案如下：
3、计算预测结合自由能计算中fep参数的任务控制方法，包括以下具体步骤：
4、步骤s1：根据输入的体系的拓扑和坐标文件，选择分子动力学引擎，并设定分子动力学模拟所需的初始文件及初始fep参数；
5、步骤s2：根据初始fep参数进行分子动力学模拟；对当前窗口进行分子动力学模拟采样，并通过相邻窗口的力场文件计算当前窗口与间隔δλ的下一个窗口间的势能差δu；计算势能差δu的实际消散功wδu与该窗口自由能的方差
6、步骤s3：通过误差估计公式推导理论消散功最大值wδλ；计算误差阈值将理论消散功最大值wδλ和误差阈值与实际消散功wδu和方差进行比较，所述的预测结合自由能计算中fep参根据比较结果调整当前窗口方案或预测下一个模拟的步长和时间数的任务控制方法，进行下一个窗口模拟，直到所有窗口模拟完成；
7、步骤s4：运行分析程序计算结合自由能，使用收敛性判断工具进行统计分析。
8、其中，步骤s1具体包括以下步骤：
9、根据输入的体系的拓扑和坐标文件，选择分子动力学引擎，并设定分子动力学模拟所需的初始文件及初始fep参数，具体包括：设定初始窗口λ、初始步长δλ、相邻的下一个窗口λ′＝λ+δλ、初始模拟时间、一个热力学过程的总体误差阈值var。
10、进一步的，所述步骤s2具体包括以下步骤：
11、步骤s2.1：对当前窗口λ进行分子动力学模拟，采样得到当前窗口的分子动力学轨迹；
12、步骤s2.2：基于当前窗口的分子动力学轨迹，通过相邻窗口的力场文件进行计算，得到间隔δλ的相邻窗口间的势能差δu，计算势能差δu的实际消散功wδu，具体为：
13、
14、步骤s2.3：计算当窗口自由能的方差具体为：设置前进步长与滑动窗口的长度，从第一帧开始移动窗口直至最后一帧，利用fep公式计算每段滑动窗口中δu计算所得的δg：
15、δg＝-kbtln<e-β(δu)>
16、其中，kb为玻尔兹曼常数，t为环境温度；计算一系列δg的方差作为
17、
18、更进一步的，所述步骤s3具体包括以下步骤：
19、步骤s3.1：通过误差估计公式推导理论消散功最大值wδλ，具体步骤为：
20、引入jarzyski等式的误差估计公式：
21、
22、其中，n为采样的轨迹数，wdis为状态转换时所做功的消散功；
23、引入参数a对jarzynski等式的误差估计公式中的n进行校正，得到fep计算的误差公式：
24、
25、其中，ea的物理意义为独立样本的间隔,a与n无关，与λ有关；参数a通过对模拟所得的实际误差进行拟合确定；
26、设一个热力学过程的计算结果总误差为var，结合fep计算的误差公式能计算出在指定总误差var下步长为δλ的当前窗口采样所得能量的消散功wδλ的最大值：
27、
28、步骤s3.2：计算指定总误差var下步长为δλ的当前窗口计算的δg的误差阈值具体为：
29、
30、步骤s3.3：将理论消散功最大值wδλ和误差阈值与实际消散功wδu和方差进行比较，根据比较结果调整当前窗口方案或预测下一个模拟的步长和时间，进行下一个窗口模拟。
31、其中，步骤s3.3具体包括以下步骤：
32、若且wδu≤wδλ，则说明以δλ为步长的当前窗口能量收敛，可适当增大下一步模拟的δλ′，具体为通过公式对下个步长δλ′值进行预测；
33、若或wδu>wδλ，则减小δλ及δλ′，从保存的相邻窗口势能文件中以减小后的δλ′重新计算势能差δu、δu的方差与消散功wδu；重新将理论消散功最大值wδλ结合设定的误差阈值与实际消散功wδu和方差进行比较；
34、若将当前δλ减小到0.005后仍存在或wδu>wδλ，则在已有轨迹的基础上延长采样时间，并重新将理论消散功最大值wδλ结合设定的误差阈值与实际消散功wδu和方差进行比较。
35、更进一步的，其中通过公式对下个步长δλ′值进行预测的具体步骤为：
36、推导实际消散功wδu与λ的关系：
37、
38、得到势能差与总势能差的关系：
39、
40、得到两个特定状态λ1与λ2之间的势能差与δλ的关系：
41、
42、同时考虑：
43、
44、则δu与δλ、与δλ2成正比；得到在步长为δλ′的下一个窗口λ′下的消散功wdis′为：
45、
46、求得下一步δλ′的值：
47、
48、更进一步的，所述步骤s4具体包括以下步骤：运行分析程序计算结合自由能，使用收敛性判断工具进行统计分析，具体为：
49、运行分析程序，通过benneet acceptance ratio算法计算结合自由能；使用收敛性判断工具进行分析，构建时间序列收敛图、δg/δλ图、使用reweighting算法生成相邻窗口之间δg之差的热图。
50、计算预测结合自由能计算中fep参数的任务控制系统，包括级联的任务控制模块、动力学模拟模块、fep参数预测模块、统计分析模块；
51、所述的任务控制模块用于执行对所述计算预测结合自由能计算中fep参数的任务控制方法的所有步骤的控制；包括构建分子动力学模拟所需的初始文件及初始fep参数；作为工作流控制其他模块的执行；
52、所述的动力学模拟模块用于根据fep参数进行分子动力学模拟；对当前窗口进行分子动力学模拟采样，并通过相邻窗口的力场文件计算当前窗口与间隔δλ的下一个窗口间的势能差δu；计算势能差δu的实际消散功wδu与该窗口自由能的方差
53、所述的fep参数预测模块用于通过误差估计公式推导理论消散功最大值wδλ；计算误差阈值将理论消散功最大值wδλ和误差阈值与实际消散功wδu和方差进行比较，根据比较结果调整当前窗口方案或预测下一个模拟的步长和时间，进行下一个窗口模拟；
54、所述的统计分析模块用于运行分析程序计算结合自由能，使用收敛性判断工具进行统计分析。
55、本发明的有益效果如下：
56、本发明公开了计算预测结合自由能计算中fep参数的任务控制方法，通过对当前窗口进行分子动力学模拟采样，从相邻窗口的力场文件计算当前窗口与间隔δλ的下一个窗口间的势能差δu；计算δu的实际消散功wδu与该窗口自由能的方差将理论消散功最大值wδλ和误差阈值与实际消散功wδu和方差进行比较，根据比较结果调整当前窗口方案，并进行下一个窗口模拟，直到所有窗口模拟完成，进行统计分析；由此，本发明根据不同体系扰动大小制定合适的模拟方案，用最短的模拟时间使得体系能量达到收敛，大大减少了结合自由能计算所需时间，为小分子药物结构优化与改造提供指导。
1.计算预测结合自由能计算中fep参数的任务控制方法，其特征在于：包括以下具体步骤：
2.根据权利要求1所述的预测结合自由能计算中fep参数的任务控制方法，其特征在于：步骤s1具体包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的预测结合自由能计算中fep参数的任务控制方法，其特征在于：所述步骤s2具体包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的预测结合自由能计算中fep参数的任务控制方法，其特征在于：所述步骤s3具体包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的预测结合自由能计算中fep参数的任务控制方法，其特征在于：其中，步骤s3.3具体包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的预测结合自由能计算中fep参数的任务控制方法，其特征在于：其中通过公式对下个步长δλ′值进行预测的具体步骤为：
7.根据根据权利要求1所述的预测结合自由能计算中fep参数的任务控制方法，其特征在于：所述步骤s4具体包括以下步骤：运行分析程序计算结合自由能，使用收敛性判断工具进行统计分析，具体为：
8.计算预测结合自由能计算中fep参数的任务控制系统，其特征在于：包括级联的任务控制模块、动力学模拟模块、fep参数预测模块、统计分析模块；
