本发明属于医药合成，具体涉及一种多奈哌齐原料药关键中间体的制备方法。
背景技术：
1、多奈哌齐系日本卫材制药公司开发，用于治疗阿尔茨海默病的药物。但是目前市场售价昂贵。该药物具有较好的市场前景，因此多奈哌齐及其衍生物的制备是目前的研发热点。
2、1-苄基-4-哌啶甲醛作为多奈哌齐原料药关键中间体，近年来越来越多的合成方法逐渐被报道，但现有的合成方法存在的主要问题在于：1、合成路线长，收率低，导致成本居高不下；2、反应温度较高，不利于工厂放大生产。
3、因此，我们需要一种全新的合成方法及纯化方法，实现高收率、高纯度且生产成本低。
技术实现思路
1、本发明目的在于提供一种多奈哌齐原料药关键中间体的制备方法，制备中间体1-苄基-4-哌啶甲醛，具体技术方案为：
2、一种多奈哌齐原料药关键中间体的制备方法，包括以下步骤：以4-哌啶甲酸为起始物料经酯化反应生成4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，经磺酰基反应生成1-对甲苯磺酰基-4-哌啶甲酸乙酯，经还原反应生成1-对甲苯磺酰基-4-哌啶甲醇，经氧化生成1-对甲苯磺酰基-4-哌啶甲醛，经脱保护反应得到4-哌啶甲醛，最后经苄基化反应生成1-苄基4-哌啶甲醛。
3、合成路线为：
4、
5、本发明的进一步的技术方案是：具体的制备方法包括以下步骤：
6、步骤1 4-哌啶甲酸加入乙醇，在滴加氯化亚砜，回流搅拌至反应完全，降至室温，浓缩得到4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐；本发明的进一步的技术方案是：步骤1中，4-哌啶甲酸与氯化亚砜的摩尔比为：1:1.1-1:1.5，反应时间为4 h，反应温度为80℃。
7、步骤2，4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，加入甲苯、三乙胺，苄溴，升温至80℃，反应3h-10h，至反应完全，纯化后得1-苄基4-哌啶甲酸乙酯；本发明的进一步的技术方案是：步骤2中，反应时间为4h。步骤2中的纯化方法为：反应完全后，反应液抽滤，滤饼加入甲苯淋洗3次，水相加入甲苯萃取1次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得1-苄基4-哌啶甲酸乙酯。
8、步骤3，1-苄基4-哌啶甲酸乙酯，加入甲苯，n2置换3次，降温至0℃，滴加70%红铝甲苯溶液，控温﹤5℃，滴毕缓慢升至室温搅拌至反应完全，将反应液缓慢加入低温的5%naoh溶液中淬灭，室温搅拌1-1.5h，纯化后得1-苄基-4-哌啶甲醇；本发明的进一步的技术方案是：步骤3中，1-苄基4-哌啶甲酸乙酯与红铝的摩尔比为：1:1.1-1:1.2，反应时间为16h。步骤3中的纯化方法为：淬灭后的溶液，分液，水相加入甲苯萃取分液2次，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得1-苄基-4-哌啶甲醇。
9、步骤4，1-苄基-4-哌啶甲醇，加入二氯甲烷，氧化剂，室温搅拌，至反应完全，抽滤，加入活性炭脱色，抽滤，加入1 mol/l hcl搅拌分液，加k2co3调节ph为7-8，加dcm萃取分液，加活性炭搅拌，抽滤，加无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得1-苄基-4-哌啶甲醛。本发明的进一步的技术方案是：步骤4中，氧化剂为二氧化锰、pcc、次氯酸钠、高碘酸钠、dmp的其中一种，优选为pcc。步骤4中，1-苄基-4-哌啶甲醇与pcc的摩尔比为：1:1.1，反应时间为4 h。
10、与现有技术相比，本发明所达到的有益效果：
11、1.本发明的收率高，各步骤的收率均较高，因此整体的收率高，节约成本。
12、2.本发明的合成方法，无需高温高压条件，反应温和，操作安全。
13、3.不需要层析柱，且重复率高适合大规模工业生产。
14、4.本发明采用的纯化效果好，产品纯度高。
15、实施方式
16、下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
17、实施例1
18、
19、第一步工艺
20、 名称 投料量 mw eq 4-哌啶甲酸 166.7 g 129.16 1.0 氯化亚砜 168.9 g 118.97 1.1 乙醇 840 ml 46.07 5.0v
21、在2 l反应瓶中加入无水乙醇，哌啶-4-羧酸。室温下滴加氯化亚砜，滴加完后升温80℃回流反应4小时后。后处理：取样tlc检测，原料反应完全，缓慢降至室温反应过夜，浓缩，得白色固体254.4 g，收率按100%计。
22、第二步工艺
23、 名称 投料量 mw eq 中间体1 249.97 157.21 1.0 苄溴 231.8g 171.03 1.05 三乙胺 287.4g 101.19 2.2 甲苯 800ml 92.14 5.0v
24、在2l三口瓶中加入甲苯，中间体1、三乙胺，溴苄，室温下加入苄溴。升温至70~75℃搅拌反应4小时。
25、后处理： 取样tlc检测，原料反应完全，降至室温，抽滤，加甲苯淋洗三次，有机相水洗2次，加无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得棕红色油状物317g，收率为99%。
26、第三步工艺
27、 名称 投料量 mw eq 中间体2 150g 247.33 1.0 70%红铝甲苯溶液 192.7g 202.16 1.1 甲苯 750ml 92.14 5.0v
28、在2 l反应瓶中加入甲苯，中间体2。氮气置换三次后，反应液降温至0~5℃滴加70%红铝甲苯溶液，控制滴加温度为0~-5℃。滴完后自然升至15℃反应2小时后，再升至室温搅拌过夜16h。
29、后处理：取样tlc检测，原料反应完全，进行后处理淬灭。配制5%naoh，降温至0℃，淬灭，将反应液缓慢倒入naoh溶液中，控温﹤20℃，淬灭毕，室温搅拌1h，分液，水相加入甲苯萃取分液2次，合并有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤。浓缩得黄色油状物117.1g，收率94%。
30、第四步工艺
31、 名称 投料量 mw eq 中间体3 29.2g 205.3g 1.0 pcc 36.8g 215.56g 1.2 dcm 300ml 84.93g 10v 硅藻土 73.6g / /
32、在1000ml反应瓶中加入dcm，中间3，硅藻土，加入冰盐降温至0℃，分批加入pcc，控温﹤5℃，加料毕，保温搅拌30min后自然升温至室温搅拌4h。
33、后处理：取样tlc分析，原料反应完全后，抽滤，加dcm淋洗滤饼，母液加3g活性炭搅拌，抽滤，浓缩，向所得产物加入1mol/lhcl搅拌分液，加k2co3调节ph为7-8，加dcm萃取分液，加活性炭搅拌，抽滤，加无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得黄色油状物17.2g，收率60%。
34、实施例2
35、
36、第一步工艺
37、 名称 投料量 mw eq 4-哌啶甲酸 50g 129.16 1.0 氯化亚砜 55.2g 118.97 1.2 乙醇 250ml 46.07 5.0v
38、在1 l反应瓶中加入无水乙醇，哌啶-4-羧酸。室温下滴加氯化亚砜，滴加完后升温80℃回流反应6小时后。后处理：取样tlc检测，原料反应完全，缓慢降至室温反应过夜，浓缩，得白色固体76 g，收率按100%计。
39、第二步工艺
40、 名称 投料量 mw eq 中间体1 60.8 157.21 1.0 苄溴 72.8g 171.03 1.1 三乙胺 86.1g 101.19 2.2 甲苯 300ml 92.14 /
41、在1l三口瓶中加入甲苯，中间体1、三乙胺，溴苄，室温下加入苄溴。升温至70~75℃搅拌反应3小时。
42、后处理： 取样tlc检测，原料反应完全，降至室温，抽滤，加甲苯淋洗三次，有机相水洗2次，加无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得棕红色油状物92.8g，收率97%。
43、第三步工艺
44、 名称 投料量 mw eq 中间体2 50g 247.33 1.0 70%红铝甲苯溶液 49.1g 202.16 1.2 甲苯 250ml 92.14 5.0v
45、在1 l反应瓶中加入甲苯，中间体2。氮气置换三次后，降温至0~5℃在氮气保护下滴加70%红铝甲苯溶液，滴加时控温为0~-5℃。滴完后自然升至10℃反应2小时后，再升至室温搅拌过夜12 h。
46、后处理：取样tlc检测，原料反应完全，进行后处理淬灭。配制5%naoh，降温至0℃，淬灭，将反应液缓慢倒入naoh溶液中，控温﹤20℃，淬灭毕，室温搅拌1.5h，分液，水相加入甲苯萃取分液2次，合并有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤。浓缩得黄色油状物38.2g，收率92%。
47、第四步工艺
48、 名称 投料量 mw eq 中间体3 5g 205.3g 1.0 dmp 13.4g 424.14 1.3 dcm 50ml 84.93 10v
49、在100 ml三口瓶中加入中间体3，dcm，降温至0℃，分批加入dmp，控温﹤5℃，缓慢升至室温反应过夜。
50、后处理：取样tlc检测，原料基本反应完全，加hcl酸洗，分液，加无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得黑色油状物4.1g，收率83%（因dmp此氧化剂较贵，成本较高）。
51、实施例3
52、
53、第一步工艺
54、 名称 投料量 mw eq 4-哌啶甲酸 166.7g 129.16 1.0 氯化亚砜 161.2g 118.97 1.05 乙醇 840ml 46.07 5.0v
55、在1l反应瓶中加入无水乙醇，哌啶-4-羧酸。室温下滴加氯化亚砜，滴加完后升温80℃回流反应8 h后。后处理：取样tlc检测，原料反应完全，缓慢降至室温反应过夜，浓缩，得白色固体249.4 g，收率按100%计。
56、第二步工艺
57、 名称 投料量 mw eq 中间体1 249.97 g 157.21 1.0 苄溴 231.8g 171.03 1.05 三乙胺 326.5g 101.19 2.5 甲苯 800ml 92.14 5.0v
58、在2l三口瓶中加入甲苯，中间体1、三乙胺，溴苄，室温下加入苄溴。升温至70℃搅拌反应10小时。
59、后处理： 取样tlc检测，原料反应完全，降至室温，抽滤，加甲苯淋洗三次，有机相水洗2次，加无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得棕红色油状物317g，收率为99%。
60、第三步工艺
61、 名称 投料量 mw eq 中间体2 150g 247.33 1.0 70%红铝甲苯溶液 128.7g 202.16 1.05 甲苯 750ml 92.14 5.0v
62、在2l反应瓶中加入甲苯，中间体2。氮气置换三次后，降温至0~5℃在氮气保护下滴加70%红铝甲苯溶液，滴加时控温为0~-5℃。滴完后自然升至20℃反应2小时后，再升至室温搅拌过夜20h。
63、后处理：取样tlc检测，原料反应完全，进行后处理淬灭。配制5%naoh，降温至0℃，淬灭，将反应液缓慢倒入naoh溶液中，控温﹤20℃，淬灭毕，室温搅拌1.5h，分液，水相加入甲苯萃取分液2次，合并有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤。浓缩得黄色油状物117.1g，收率94%。
64、第四步工艺
65、 名称 投料量 mw eq 中间体3 20g 205.3 1 dmso 18.3g 78.13 2.4 草酰氯 18.5g 126.93 1.5 dcm 400ml 84.93 20v 三乙胺 49.3g 101.19 5.0
66、在500ml三口瓶中加入中间体3，dcm，tempo，冰盐降温至0℃，滴加naio4，nacl水溶液，控温﹤5℃，滴毕缓慢升至室温反应过夜。
67、后处理：取样tlc分析，原料反应完全后，抽滤，加dcm淋洗滤饼，母液加3g活性炭搅拌，抽滤，浓缩，向所得产物加入1mol/lhcl搅拌分液，加k2co3调节ph为7-8，加dcm萃取分液，加活性炭搅拌，抽滤，加无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得黄色油状物10.6g，收率54%。
68、以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。
1.一种多奈哌齐原料药关键中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：以4-哌啶甲酸为起始物料，经酯化反应生成4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，经磺酰基反应生成1-对甲苯磺酰基-4-哌啶甲酸乙酯，经还原反应生成1-对甲苯磺酰基-4-哌啶甲醇，经氧化生成1-对甲苯磺酰基-4-哌啶甲醛，经脱保护反应生成4-哌啶甲醛，经苄基化生成1-苄基4-哌啶甲醛；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：具体的制备方法包括以下步骤：
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1中，4-哌啶甲酸与氯化亚砜的摩尔比为：1:1.1-1:1.5，反应时间为4h，反应温度为80℃。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2中，反应时间为4 h。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2中的纯化方法为：反应完全后，反应液抽滤，滤饼加入甲苯淋洗3次，水相加入甲苯萃取1次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得1-苄基4-哌啶甲酸乙酯。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤3中，1-苄基4-哌啶甲酸乙酯与红铝的摩尔比为：1:1.1-1:1.2，反应时间为16 h。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤3中的纯化方法为：淬灭后的溶液，分液，水相加入甲苯萃取分液2次，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得1-苄基-4-哌啶甲醇。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤4中，氧化剂为二氧化锰、pcc、次氯酸钠、高碘酸钠、dmp的其中一种，优选为pcc。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤4中，1-苄基-4-哌啶甲醇与pcc的摩尔比为：1:1.1，反应时间为4 h。
