一种sting激动剂及其应用

    专利2026-06-21  6


    本发明属于生物与新医药,具体涉及一种sting激动剂及其应用。


    背景技术:

    1、随着免疫学、分子生物学与基因工程技术的进展,肿瘤免疫治疗已经成为肿瘤治疗的第四种模式,排在手术、放疗和化疗之后。其中cgas-sting通路引起了广泛关注,cgas-sting-tbk1轴在不同物种中是先天免疫应答的主要信号通路。针对cgas-sting-tbk1信号通路的药物开发在肿瘤免疫治疗方面前景广阔,其中sting激动剂已成为当前研究的热点,与大多数大分子免疫检查点抑制剂不同,sting激动剂是一类具有开创性意义的小分子固有免疫激动剂。一方面,它的分子量小,可以通过系统给药在肿瘤内实现较高浓度。另一方面,sting激动剂能够弥补免疫检查点抑制剂的不足,通过启动和招募瘤内肿瘤特异性cd8+t细胞,对“冷肿瘤”也具有良好的抗肿瘤效应。因此,开发新型sting激动剂,挖掘其抗肿瘤作用机制,具有非常重要的意义。

    2、2018年gsk报道了一类氨基苯并咪唑化合物二聚体(dinerizedamidobenzimidazole,diabzi),实现了系统给药的药效,开启了非核苷酸类sting激动剂的新篇章。虽然sting激动剂在癌症免疫治疗中具有前景,但尚未有任何一种药物进入医药市场。因此,采用对临床批准的小分子药物进行重新定位是一个有吸引力的选择。

    3、丹酚酸b(salvianolic acid b,salb)是中药丹参的干燥根中提取的有效生物活性成分,是丹参中主要的活性成分之一,大量研究报道其具有抗炎、抗氧化、神经保护、心脏保护、抗肿瘤等多种作用,但有关salb作为sting激动剂应用于肿瘤免疫治疗方面的研究尚未见报道。


    技术实现思路

    1、有鉴于此,本发明目的在于提供一种sting激动剂及其应用,本发明探讨了salb对4t1细胞增殖的抑制作用,以及salb通过激活cgas-sting-tbk1信号通路以刺激先天免疫系统并增强肿瘤免疫原性,从而起到肿瘤免疫治疗的作用。

    2、为了实现上述目的,本发明提供了一种sting激动剂,所述sting激动剂为丹酚酸b。

    3、优选地,所述丹酚酸b的分子式为c36h30o16,其结构式如下:

    4、

    5、优选地,所述sting激动剂还可以为丹酚酸b在药学上可接受的盐或者丹酚酸b衍生物。其中丹酚酸b药学上可接受的盐或衍生物可以为了改善丹酚酸b的溶解度、稳定性、生物利用度或靶向性对其进行的化学修饰,可以在保持或甚至增强原药物活性的同时,优化其药代动力学和药效学特性。

    6、本发明还提供了上述sting激动剂在诱导cgas-sting-tbk1信号通路中的应用。激活cgas-sting-tbk1信号通路以刺激先天免疫系统并增强肿瘤免疫原性,从而起到肿瘤免疫治疗的作用。

    7、本发明还提供了上述sting激动剂在肿瘤治疗中的应用。

    8、本发明还提供了上述sting激动剂在用于预防或治疗与cgas-sting-tbk1信号通路相关的肿瘤药物中的应用。

    9、优选地,所述肿瘤包括但不限于白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌或胃癌中的任意一种。

    10、与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:

    11、本发明首先通过分子对接初步发现丹酚酸b可作为sting激动剂,随后,利用western blot和荧光定量pcr技术确定作用于cgas-sting通路,诱导cgas-sting-tbk1信号通路的活化,促进4t1细胞中p-sting、p-irf3和p-tbk1/nak的高表达。最后,在乳腺癌小鼠模型中,利用体内药效学研究证明salb延长小鼠生存率。本发明从体内体外角度出发,揭示了salb老药新用作用,丹酚酸b可作为sting激动剂并在抗肿瘤的治疗和预防中具有较好的作用。



    技术特征:

    1.一种sting激动剂,其特征在于,所述sting激动剂为丹酚酸b。

    2.根据权利要求1所述的sting激动剂,其特征在于,所述丹酚酸b的分子式为c36h30o16,其结构式如下:

    3.根据权利要求1所述的sting激动剂,其特征在于,所述sting激动剂还可以为丹酚酸b在药学上可接受的盐或者丹酚酸b衍生物。

    4.权利要求1-3任一项所述sting激动剂在诱导cgas-sting-tbk1信号通路中的应用。

    5.权利要求1-3任一项所述sting激动剂在肿瘤治疗中的应用。

    6.权利要求1-3任一项所述sting激动剂在用于预防或治疗与cgas-sting-tbk1信号通路相关的肿瘤药物中的应用。

    7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于,所述肿瘤包括但不限于白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌或胃癌中的任意一种。


    技术总结
    本发明提供了一种sting激动剂及其应用,属于生物与新医药技术领域。本发明探究了丹酚酸B作为sting激动剂的作用机理,发现其能诱导cGAS‑STING‑TBK1信号通路的活化,促进4T1细胞中p‑STING、p‑IRF3和p‑TBK1/NAK的高表达,改善乳腺癌小鼠生存率。因此,丹酚酸B具备作为STING激动剂在肿瘤免疫治疗方面的潜力,为丹酚酸B在抗肿瘤中的应用提供了新思路。

    技术研发人员:李遇伯,李云飞,王玉明
    受保护的技术使用者:天津中医药大学
    技术研发日:
    技术公布日:2024/4/29
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