本发明涉及手性有机硅烷领域，具体涉及一种含硅手性中心的新骨架硅杂苯并六元杂环化合物及其制备方法与应用。
背景技术：
1、杂环包括含氧、含氮或含硅的结构，在合成化学、生物化学和药物化学中作为关键的结构单元或基本骨架，在各种生物活性分子、药物和天然产物的产生中发挥重要作用。作为最有价值的骨架之一，六元o-或n-杂环，如色满或四氢喹啉，可以在许多药物样分子和天然产物中找到具有强的抗真菌、抗病毒、抗结核、抗突变、抗细菌、抗炎和蛋白酪氨酸激酶(ptk)抑制剂活性。因此，通过一般和化学/立体选择性方法设计和构建n-或o-杂环的新骨架具有重要意义，硅杂环的开发也受到了极大的关注。特别是在过去十年中，硅杂环化合物不断发展，丰富了有机化学和硅化学的知识，前景广阔。
2、由于硅杂环骨架的特殊性质，在开发新的反应方法和催化剂体系方面的大量努力已经指向容易合成含有其他杂原子的官能化硅杂环。然而，尽管它们被广泛使用，但选择性合成以至少一个额外杂原子为特征的含硅硅杂环仍然是相当大的挑战。由于形成硅-碳键的固有困难，当尝试在已建立的含氧杂环或氮杂杂环骨架上进行c/si取代时，这一挑战尤其明显。
3、因此，为了扩大硅杂环丁烷的合成通用性并解决其si-c键活化中的固有限制以用于新反应开发，亟需发展一种新的高效的方法来选择性合成以至少一个额外杂原子为特征的含硅硅杂环衍生物。同时，这一类含硅手性中心的硅杂苯并六元杂环化合物可以用于一系列功能性硅立体硅杂环的下游产品的合成。
技术实现思路
1、本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种含硅手性中心的新骨架硅杂苯并六元杂环化合物。本发明结构具有一个硅手性中心，以及不同种类的杂原子构建出来的苯并六元新杂环。而含氧、氮、硅等原子的杂环结构本身就式最有价值的骨架之一，可以在许多药物样分子和天然产物中找到，具有强的抗真菌、抗病毒、抗结核、抗突变、抗细菌、抗炎和蛋白酪氨酸激酶(ptk)抑制剂活性。本发明双杂原子的引入，以及其中硅手性中心具有非常优异的对映选择性，使得本发明在药物化学和功能科学领域拥有非常广阔的应用前景。
2、本发明是通过以下技术方案实现的：
3、一种含硅手性中心的新骨架硅杂苯并六元杂环化合物，其结构式如(i)所示：
4、
5、式(i)中，*代表手性，为r或s；
6、其中，r1选自氢、单取代的卤原子、c1-4烷基、甲氧基、苯基中的一种；
7、r2选自c1-4烷基、c3-6环烷基、c4-10芳基或为被氢、c1-4烷基、c1-2烷氧基、c4-6芳基、羰基、氰基、酯基、苄氧基或卤素取代的苯基中的一种；
8、r3选自c1-2烷基、环丙基、乙烯基、苯基中的一种；
9、x选自o或nr4，r4为苄基、对甲苯磺酰基中的一种。
10、作为优选，结构式(i)所示的化合物选自如下式(ia)至(iae)所示化合物中的一种。
11、
12、
13、本发明的第二个目的是提供上述含硅手性中心的新骨架硅杂苯并六元杂环化合物的制备方法，在手性taddol衍生的亚磷酰胺配体、钯催化剂和反应介质存在的条件下，将式(ii)所示的炔基修饰的硅杂环丁烷化合物通过硅碳键断裂分子内去对称环化反应合成含硅手性中心的新骨架硅杂苯并六元杂环化合物；反应条件温和，反应高效迅速，原料廉价易得，所得产物在空气中稳定，产率高，产物具有单一的化学选择性，对映选择性非常高，产物易分离纯化。
14、所述制备方法包括以下步骤：
15、在惰性气体氛围下，将手性配体、钯催化剂和反应介质预搅拌20-30min后，加入式(ii)所示的炔基修饰的硅杂环丁烷化合物，反应10s-12h得到含硅手性中心的新骨架硅杂苯并六元杂环化合物，其中，手性配体的摩尔量为式(ii)所示化合物摩尔量的0.02％-20％；反应式如下所示：
16、
17、式(ii)中r1、r2、r3和x的定义与式(i)中相同。
18、所述手性配体为手性taddol衍生的亚磷酰胺配体，其结构式如下式(l)所示：
19、
20、结构式(l)中，*代表手性，为r或s；
21、r5选自c1-10的烷基、c3-10环烷基、被c1-10烷基、c1-5烷氧基、c1-3卤代烷基或卤素取代的苄基或苯基中的一种；
22、r6选自c1-10的烷基、c3-10环烷基、被c1-10烷基、c1-5烷氧基、c1-3卤代烷基或卤素取代的苄基或苯基中的一种；
23、ar选自被氢、c1-10烷基、c1-5烷氧基、c1-3卤代烷基或卤素取代的苯基中的一种。
24、作为优选，手性taddol衍生的亚磷酰胺配体选自如下结构式中的一种或几种，更优选为式l1所示手性taddol衍生的亚磷酰胺配体；
25、
26、作为优选，手性配体的摩尔量为式(ii)所示化合物摩尔量的0.2％-2％。
27、作为优选，所述钯催化剂选自醋酸钯(ii)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、(二亚苄基丙酮)钯(0)、烯丙基(环戊二烯基)钯(ii)、三(二亚苄基丙酮)二钯,氯仿加合物(0)中的任意一种，使用量为结构式如(ii)所示化合物摩尔用量的0.001％-10％，优选为0.01％-1％。
28、作为优选，所述反应介质选自醇类、烷烃类、醚类、酮类、芳香烃类、卤代烃类中的一种或几种，更为优选，所述反应介质选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、正己烷或二氯乙烷中的任意一种。
29、作为优选，反应温度为0-60℃，反应时间为1min-3h。
30、作为优选，反应结束后还包括后处理步骤，所述后处理包括：旋蒸除去溶剂，粗产物通过硅胶柱层析分离纯化。
31、本发明的第三个目的是提供上述含硅手性中心的新骨架硅杂苯并六元杂环化合物在制备含硅的手性配体、含硅手性药物、有机光电功能材料的应用。
32、本发明所述含硅手性中心的新骨架硅杂苯并六元杂环化合物经过grubbs催化剂将其引入到复杂的药物活性分子或功能分子当中。结构式如(ia)所示可引入至以下多种分子片段：
33、
34、其中，r7选自雌酚酮片段、匹伐他汀片段、胆固醇片段和四苯乙烯片段中的任意一种。
35、因此，本发明公开了上述含硅手性中心的新骨架硅杂苯并六元杂环化合物在制备含硅的手性配体、含硅手性药物、有机光电功能材料中的应用。
36、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
37、(1)本发明提出了一种直接的方法，用于催化合成结构新颖的硅杂环，通过pd催化实现了杂原子链接炔基的硅杂环丁烷的si-c键的活化。在本发明方法中，加入钯催化剂和带有缺电子取代基团的膦配体，与炔基官能化的硅杂环丁烷衍生物反应，可以获得一系列具有优异收率，高达99％ee的含硅手性中心的新型骨架硅杂苯并六元杂环衍生物。并且当在0℃下与1mol％的pd2(dba)3·chcl3一起使用时，表现出超过17280h-1的高转换频率。本发明也成功将硅立体硅杂环片段引入到复杂的药物样和功能分子中来展示后期转化。本发明展现的pd催化的si-c键活化的高反应性性质为开发新的环重组过程和合成结构多样的硅立体硅杂环开辟了机会。
38、(2)本发明实现了单一的化学选择性的控制，目前关于炔基的硅杂环丁烷分子内的报道有限，虽然在相似底物上可以生成单一的还原消除的产物，但是还无法实现β-h消除产物的单一控制。而采用该类杂原子连接炔基的硅杂环丁烷衍生物，可完全将反应的化学选择性控制在单一的β-h消除产物上。
39、(3)本发明实现了高对映选择性控制，对比现有的类似底物，采用该类杂原子连接炔基的硅杂环丁烷衍生物制备含硅手性中心的新骨架硅杂苯并六元杂环衍生物，具有更好的对映选择性，其中绝大部分可以实现大于90％的对映选择性。
40、(4)本发明底物的范围和反应速率有着极大的提高，现有的类似底物中制备较为复杂的炔基硅杂环丁烷底物较为困难，采用该类杂原子连接炔基的硅杂环丁烷衍生物的合成路径，可以在底物中引入更加多样的取代基，丰富底物结构，同时，烯丙基的存在为后期复杂药物分子和功能分子的引入提供了可能性。并且可以在温和的条件下迅速完成反应，为不对称点击反应的道路开辟一条新路径。
1.一种含硅手性中心的新骨架硅杂苯并六元杂环化合物，其特征在于，其结构式如(i)所示：
2.根据权利要求1所述的含硅手性中心的新骨架硅杂苯并六元杂环化合物其特征在于，所述含硅手性中心的新骨架硅杂苯并六元杂环化合物的结构式选自如下式(ia)至(iae)中的一种：
3.一种权利要求1-2任一项所述含硅手性中心的新骨架硅杂苯并六元杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述手性配体选自下式(l1)至(l6)所示化合物中的一种或几种：
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂选自醋酸钯(ii)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、(二亚苄基丙酮)钯(0)、烯丙基(环戊二烯基)钯(ii)、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(0)中的任意一种。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式(ii)所示的炔基修饰的硅杂环丁烷化合物、手性配体、钯催化剂的摩尔比为1：(0.2％-2％)：(0.1％-1％)。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应介质选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、正己烷或二氯乙烷中的任意一种。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，反应温度为0-60℃，反应时间为1min-3h。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，反应结束后还包括后处理步骤；所述后处理包括：旋蒸除去溶剂，粗产物通过硅胶柱层析分离纯化。
10.权利要求1-2任一项所述含硅手性中心的新骨架硅杂苯并六元杂环化合物在制备含硅的手性配体、含硅手性药物或有机光电功能材料的应用。
