2′-岩藻糖基乳糖作为一种抗肿瘤辅助药物与抗PD-1药物联合用于制备治疗结肠癌药物的用途

本发明属于医药领域，尤其是2′-岩藻糖基乳糖作为一种2′-岩藻糖基乳糖作为一种抗肿瘤辅助药物与抗pd-1药物联合用于制备治疗结肠癌药物的用途。
背景技术：
：：1、乳腺癌目前成为全球发病率第一的恶性肿瘤，20％～30％的乳腺癌组织中人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,her2)过表达，her2阳性乳腺癌预后差，抗her-2靶向治疗成为改善该型乳腺癌预后的主要治疗方式。抗her2靶向药物可分为抗体大分子药物(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗)，小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinase inhibitors，tki)，抗体偶联化疗药物(恩美曲妥珠单抗、ds-8201)。其中马来酸吡咯替尼片(pyrotinib maleate tablets)是中国自主研发的1.1类创新药，国内首个原研egfr/her2靶向药物，也是中国首个凭借ⅱ期临床研究获cfda有条件批准上市的创新药。吡咯替尼作为国产药物，打破了进口企业对her2治疗的垄断情况，自2018年上市以来，已使无数中国晚期乳腺癌患者受益。吡咯替尼作为酪氨酸激酶抑制剂(tki)类药物，其特点为“小分子、不可逆”，它是能透过血脑屏障的，对脑转移患者有较好的疗效；与atp结合位点永久结合，作用是不可逆的，激酶抑制作用更强。2018年8月，吡咯替尼在中国获得有条件上市，用于人表皮生长因子受体2(her2)阳性晚期乳腺癌的靶向治疗。在2019-2022年中国临床肿瘤学会(csco)乳腺癌诊疗指南中，吡咯替尼以1a类证据级别被推荐用于晚期her2阳性乳腺癌的二线治疗；同时以2a证据被推荐用于一线治疗。2020年7月，该药获得国家药品监督管理局nmpa完全批准，可联合卡培他滨，适用于治疗her2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。目前正获得中国国家药监局药品审评中心(cde)受理的新适应症可能为：联合曲妥珠单抗加多西他赛，术前治疗早期或局部晚期her2阳性乳腺癌。特别需要注意，临床在使用吡咯替尼过程中，出现大量消化道副反应的报道，主要表现为不同程度的腹泻，严重影响患者用药依从性，并最终导致吡咯替尼减量甚至终止。2、如何提高吡咯替尼单药的有效性，同时尽可能的减轻其肠道副作用，是亟待解决的问题。技术实现思路1、本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供2′-岩藻糖基乳糖在医药方面的另一新用途，具体提供2′-岩藻糖基乳糖作为一种抗肿瘤辅助药物的应用，可以显著提高吡咯替尼的抗肿瘤疗效，同时显著缓解药物相关肠道损伤。2、本发明解决技术问题所采用的技术方案是：3、2′-岩藻糖基乳糖(2′-fucosyllactose，2′-fl)作为人母乳低聚糖(human milkoligosaccharides，hmos)的重要组成部分，主要在促进肠道及免疫系统发育、抑制炎症、维持微生态稳定等方面发挥作用。含有人工合成的2′-fl的婴儿奶粉已在欧美取得许可，并已进入我国相关政策征询目录大量研究证实，浓度不高于1mg/ml的2′-fl，具有良好的安全性与耐受性。4、本发明第一方面提供了2′-岩藻糖基乳糖在医药方面的另一新用途，具体提供2′-岩藻糖基乳糖作为一种抗肿瘤辅助药物的应用。5、所述肿瘤是实体瘤，所述实体瘤选自：乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、肺癌、横纹肌肉瘤、尤因肉瘤、膀胱癌、结肠癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、鼻咽癌、喉癌、胃癌、肾癌、头颈部肿瘤、食管癌、睾丸癌、甲状腺癌或脑癌，优选地，所述实体瘤选自：乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤、肺癌、肝癌、胃癌或脑癌，更优选地，所述脑癌选自：脑膜瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突胶质瘤)或髓母细胞瘤。6、所述常规抗肿瘤药物大体包括但不限于化疗药、靶向治疗药物及免疫治疗药物等。7、所述化疗药物为5-氟尿嘧啶或卡培他滨(希罗达)，5-氟尿嘧啶或卡培他滨为同一类型的常见化疗药物。其机制为抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dump)甲基化转变为脱氧胸苷酸(dtmp)，从而影响dna的合成；只不过前者需要静脉给药，后者口服即可。8、所述靶向治疗药物为抗her2药物，抗her2药物为乳腺癌临床最广泛使用的靶向药物，包括注射用曲妥珠单抗(赫赛汀)或马来酸吡咯替尼(艾瑞妮)等。9、吡咯替尼为抗her2靶向药物，其作用位点为her2细胞内的磷酸化位点，抑制其磷酸化(酪氨酸激酶抑制剂，tki)类。10、赫赛汀为抗her2靶向药物，其作用位点为her2细胞外区域，起到竞争性抑制的作用。11、抗pd-1药物为免疫治疗药物的一种，常见抗pd-1药物为帕博利珠单抗或信迪利单抗，肿瘤细胞会通过pd-1/pd-l1轴抑制免疫系统功能，因此，使用抗pd-1药物可以破坏这一免疫抑制作用，提高免疫系统功能，最终发挥抗肿瘤作用。12、2′-岩藻糖基乳糖作为一种抗肿瘤辅助药物与吡咯替尼联合可以用于制备治疗乳腺癌、肺癌、结肠癌或胃癌的药物。13、2′-岩藻糖基乳糖与常规抗肿瘤药物可以单独分开使用，或者制备成药物组合物。14、本发明第二方面提供了一种药物组合物，包括2′-岩藻糖基乳糖及常规抗肿瘤药物，2′-岩藻糖基乳糖与常规抗肿瘤药物的质量比为1：1～5：1。15、进一步地，所述常规抗肿瘤药物为吡咯替尼，2′-岩藻糖基乳糖与吡咯替尼的质量比为3：1～5：1。16、本发明第三方面提供了一种药物制剂，所述药物制剂由治疗有效量的2′-岩藻糖基乳糖及常规抗肿瘤药物组合物和药学上可接受的载体制成。17、所述药物制剂为口服制剂、片剂、粉剂、胶囊剂或颗粒剂或糖衣包膜。所述口服制剂是口服液。18、最后，本发明通过在不同品系雄性小鼠结肠癌模型中，将2′-岩藻糖基乳糖与抗pd-1药物联合使用，进一步拓展并进一步强化了2′-岩藻糖基乳糖作为一种抗肿瘤辅助药物，其使用范围具备向不同瘤种及性别拓展的可能性。19、本发明的优点和积极效果是：20、1.本发明2′-fl作为一种抗肿瘤辅助药物与吡咯替尼联合使用能够显著提高吡咯替尼对her-2阳性乳腺癌肿瘤发生早期的抑制作用。21、2.本发明2′-fl作为一种抗肿瘤辅助药物与吡咯替尼联合使用能够显著提高吡咯替尼对her-2阳性乳腺癌肿瘤进展期的抑制作用。22、3.本发明2′-fl作为一种抗肿瘤辅助药物与吡咯替尼联合使用对乳腺癌细胞增殖的抑制发挥联合治疗功效。23、4.本发明2′-fl作为一种抗肿瘤辅助药物与吡咯替尼联合使用能够显著缓解吡咯替尼引发的小肠损伤。24、5.本发明2′-fl作为一种抗肿瘤辅助药物与抗pd-1药物联合使用，可以显著抑制结肠癌肿瘤的增殖。技术特征：1.2'-岩藻糖基乳糖作为一种抗肿瘤辅助药物与抗pd-1药物联合用于制备治疗结肠癌药物的用途。2.一种药物组合物，其特征在于，包括2'-岩藻糖基乳糖及抗pd-1药物，2'-岩藻糖基乳糖与抗pd-1药物的质量比为1：1～5：1。3.一种药物制剂，所述药物制剂由治疗有效量的权利要求2所述的药物组合物和药学上可接受的载体制成。4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂为口服制剂、片剂、粉剂、胶囊剂、颗粒剂或糖衣包膜。技术总结本发明属于医药领域，提供了2'‑岩藻糖基乳糖作为一种抗肿瘤辅助药物与抗PD‑1药物联合用于制备治疗结肠癌药物的用途，可以显著抑制结肠癌肿瘤的增殖。技术研发人员：赵钢,贾勇圣,李慧,孟文静,宋伟杰,姚远受保护的技术使用者：天津市肿瘤医院（天津医科大学肿瘤医院）技术研发日：技术公布日：2024/4/29