本发明涉及一种化合物，特别涉及一种neokotalanol衍生物及其的制备方法与应用。
背景技术：
1、来源于网状五层龙属植物的具有硫鎓盐结构的化合物兼备独特的化学结构和优异的α-葡萄糖苷酶抑制活性，其中neokotalanol具有最长的侧链结构，α-葡萄糖苷酶抑制活性强，较长的柔性侧链赋予其更多的结构修饰位点。neokotalanol是目前市场上一类安全有效的口服降糖药，但其降糖作用仍有待进一步的提升。
2、目前报道的neokotalanol的合成路线中，侧链手性中心的构建过程中存在手性中心的构建立体选择性差、产率较低或合成原料成本昂贵等问题，这些问题也导致neokotalanol的结构修饰研究领域工作一直无法展开。
技术实现思路
1、发明目的：本发明的第一目的是提供一种提高降糖作用的neokotalanol衍生物；本发明的第二目的为提供所述neokotalanol及其衍生物的制备方法，提高侧链手性中心的构建过程中手性中心的构建立体选择性；本发明的第三目的为所述neokotalanol衍生物的应用。
2、本发明所述的neokotalanol衍生物，其结构式为：
3、
4、其中，r1为h、c4～c12、芳乙基、芳丙基或芳丁基，r2为h、c4～c12、芳乙基、芳丙基或芳丁基，r1和r2不同时为h。
5、优选的，所述r1或r2有一个为h，另一个为c4～c12。
6、优选的，所述r1和r2均选自c4～c12。
7、本发明的neokotalanol及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：
8、(1)化合物6与烷基溴进行取代反应得到中间化合物7；
9、(2)中间化合物7进行还原反应脱除苄基得到中间化合物8；
10、(3)中间化合物8与三苯甲基氯发生选择性取代反应取代7位伯羟基得到中间化合物9；
11、(4)中间化合物9与酸酐试剂反应将其余羟基进行保护得到中间化合物10；
12、(5)中间化合物10脱除三苯基得到中间化合物11；
13、(6)中间化合物11与三氟甲磺酸酐或对甲苯磺酰氯反应得到三氟甲磺酰基保护的偶合前体12；
14、(7)偶合前体12与苄基保护的五元硫糖化合物13反应得到偶合产物14；
15、(8)偶合产物14经离子交换树脂，将三氟甲磺酸根离子转化为氯离子，然后将甲氧基和乙酰基水解得到中间体15；
16、(9)中间体15进行还原反应脱除苄，然后进行还原得到最终产物16。
17、合成路线如下：
18、
19、其中，r1选自h、c4～c12、芳乙基、芳丙基或芳丁基，r2选自h、c4～c12、芳乙基、芳丙基或芳丁基，r3为烷基。
20、步骤(1)中，当加入6eq nah和6eq烷基溴反应，得到两个烷基的产物；当加入2eqnah和2eq烷基溴反应，得到4位上烷基的产物，当2eq nah和1.2eq溴苄先反应保护4位羟基，再加入2eq烷基溴反应，得到3位上烷基的产物。
21、优选的，步骤(1)中，反应溶剂为dmf，反应温度为20～80℃，反应时间为0.5～8h。
22、优选的，步骤(2)中，氢气为还原剂，pd/c为催化剂，甲醇为溶剂，反应温度为20～80℃，反应时间为12～24h。
23、优选的，步骤(3)中，反应溶剂和碱为无水吡啶，反应温度为50～120℃。
24、优选的，步骤(4)中，所述酸酐为乙酸酐，反应溶剂为乙酸酐，催化剂为dmap，反应温度为15～30℃，反应时间为0.5～12小时。
25、优选的，步骤(5)中，反应溶剂为80％的乙酸，反应温度为40～100℃，反应时间为8～24h。
26、优选的，步骤(6)中，偶合前体12在氩气的保护下与三氟甲磺酸酐或者对甲苯磺酰氯在-50～0℃温度反应0.5～3h，选择性将7位伯羟基用三苯甲基保护，反应溶剂为无水二氯甲烷，2,6-二甲基吡啶做碱，
27、优选的，步骤(7)中，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为15～30℃。
28、所述步骤(8)中，偶合产物14经离子交换树脂，将三氟甲磺酸根离子转化为氯离子，之后将甲氧基和乙酰基水解。优选的，反应溶剂为无水四氢呋喃，反应试剂为4n hcl，反应温度为50～100℃，反应时间为12～24h。
29、所述步骤(9)中，在80％乙酸甲醇溶液中利用氢气和钯/碳脱除苄基，最后用硼氢化钠还原即可得到最终的产物。优选的，脱除苄基的反应温度为20～80℃，反应时间为12～24小时；优选的，还原反应温度为0～30℃，反应时间为0.5～5h。
30、本发明所述的neokotalanol衍生物在治疗糖尿病药物中的应用。
31、所述化合物6的合成路线如下：
32、
33、具体合成方法包括以下步骤：
34、首先，以苄基葡萄糖为起始原料，按照文献已知方法以85％的收率合成(2r,3r,4s)-3,4,5-三(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)-3,4-二氢-2h-吡喃六元糖烯中间体。参见文献：choutka j,kratochvil m,zyka j,et al.carbohydrate research,2020,496。
35、(a)随后，上述(2r,3r,4s)-3,4,5-三(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)-3,4-二氢-2h-吡喃六元糖烯中间体在浓氢氧化钠条件下与三氯甲烷反应得到卡宾类似物，在tebac催化下上述物质与糖烯发生加成反应得到立体专一的环丙烷中间体即(1s，3r，4r，5s，6s)-4,5,6-三(苄氧基)-3-(苄氧)甲基)-7,7-二氯-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷中间体；
36、(b)上述(1s，3r，4r，5s，6s)-4,5,6-三(苄氧基)-3-(苄氧)甲基)-7,7-二氯-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷中间体经甲醇钠开环，得到(2r，3r，4s，7s)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(苄氧氧基)甲基)-6-氯-7-甲氧基-2,3,4,7-四氢氧杂环丙烷七环中间体；
37、(c)上述(2r，3r，4s，7s)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(苄氧氧基)甲基)-6-氯-7-甲氧基-2,3,4,7-四氢氧杂环丙烷七环中间体经三氯化钌高碘酸钠氧化得到二酮类似物(2s，5s，6r，7r)-5,6-双(苄氧基)-7-(苄氧氧基)甲基)-2-甲氧基氧杂环丙烷-3,4-二酮中间体；
38、(d)上述(2s，5s，6r，7r)-5,6-双(苄氧基)-7-(苄氧氧基)甲基)-2-甲氧基氧杂环丙烷-3,4-二酮中间体直接将二酮还原为两个羟基得到(2s，3r，4r，5r，6r，7r)-5,6-双(苄氧基)-7-((苄氧基)甲基)-2-甲氧基氧杂环丙烷-3,4-二醇中间体。
39、优选的，步骤(a)中的反应溶剂为三氯甲烷；使用的碱为氢氧化钠，反应试剂为tebac；反应温度为室温，反应时间为1h。
40、优选的，步骤(b)中反应溶剂为1,4-二氧六环，甲醇；反应试剂为甲醇钠溶液；反应温度为80-150℃，反应时间为0.5-24h。
41、优选的，步骤(c)中反应溶剂为乙腈和乙酸乙酯混合溶剂或者乙腈和四氯化碳混合溶液，反应试剂为三氯化钌和高碘酸钠的水溶液，反应温度为-20-5℃，反应时间为0.5-24h。
42、优选的，步骤(d)中反应溶剂为甲醇或者水，反应试剂为硼氢化钠，反应温度为-20-5℃，反应时间为0.5～24h。
43、本发明设计了一条全新的合成方法，构建所需的手型中心，开展七元糖环的合成，以廉价易得的苄基葡萄糖为原料制备吡喃糖烯，后与二氯卡宾反应形成环丙基衍生物，再通过甲醇钠进攻异头位使得三元环开环扩环为七元甲苷庚糖类似物，后经氧化合成2,3-二羰基甲苷庚糖。利用邻位取代基的空间效应，在硼氢化钠的作用下以高产率，高立体选择性实现羰基的还原，构建与目标产物neokotalanol侧链5’,6’位构型一致的手性中心。以及衍生物中5’,6’位保护基的选择。
44、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：(1)本发明合成的neokotalanol衍生物相比天然neokotalanol具有更好的降糖作用。(2)本发明设计了一条全新的合成方法，以廉价易得的苄基葡萄糖苷为原料，经过5步反应，成功构建与天然产物侧链手性中心一致的七环糖苷中间体；以此关键七环糖苷中间体为原料，经历一系列反应，构建以三氟甲磺酰基作为离去基团的偶合前体，与苄基保护的硫糖反应，经脱保护，还原等反应合成neokotalanol及其衍生物，该方法以17％的收率完成了neokotalanol的全合成以及衍生物的合成工作，是已有报道最高产率的8.5倍。
1.一种neokotalanol衍生物，其特征在于，其结构式为：
2.根据权利要求1所述的neokotalanol衍生物，其特征在于，所述r1或r2有一个为h，另一个为c4～c12。
3.根据权利要求1所述的neokotalanol衍生物，其特征在于，所述r1和r2均选自c4～c12。
4.一种neokotalanol及其衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的neokotalanol及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应溶剂和碱为无水吡啶，反应温度为50～120℃。
6.根据权利要求4所述的neokotalanol及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(7)中，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为15～30℃。
7.根据权利要求4所述的neokotalanol及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述取代反应的溶剂为dmf，反应温度为20～80℃。
8.根据权利要求4所述的neokotalanol及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)或(9)中，所述脱除苄基反应以氢气为还原剂，钯碳为催化剂，反应温度为20～80℃，反应时间为12～24h。
9.根据权利要求4所述的neokotalanol及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(9)中，所述还原反应以硼氢化钠为还原剂，反应温度为0～30℃，反应时间为0.5～5h。
10.权利要求1～3任意一项所述neokotalanol衍生物在治疗糖尿病药物中的应用。
