本发明涉及生物医药，尤其是涉及一种特异性结合sema4d的抗原结合蛋白及其应用。
背景技术：
1、sema4d(轴突导向蛋白4d，又称为cd100)，是分子量为150kda的跨膜型同源二聚体蛋白，且为脑信号蛋白(semaphorins)家族的重要成员之一[kuklina,elena,irinanekrasova,and natalia glebezdina."signaling from membrane semaphorin 4d intlymphocytes."molecular immunology 129(2021):56-62]。sema4d在许多人类肿瘤中广泛表达，其表达与人类侵袭性疾病相关。近年来，大量研究发现sema4d在许多人体肿瘤组织中高表达，且对肿瘤血管新生以及肿瘤侵袭转移起重要作用[evans,elizabeth e.,etal."antibody blockade of semaphorin 4d promotes immune infiltration intotumor and enhances response to other immunomodulatory therapies."cancerimmunology research 3.6(2015):689-701]。sema4d通常调节某些细胞的运动和分化，包括免疫系统和血管系统的细胞。在肿瘤微环境中，炎性细胞和肿瘤细胞表达sema4d调节髓细胞和淋巴细胞的浸润、空间分布和活性。sema4d结合位于肿瘤微环境中髓细胞上的神经丛蛋白(plexin)受体。当sema4d蛋白被阻断时，可消除sema4d屏障。一旦屏障被突破，炎性树突状细胞和促炎性抗原提呈细胞就会迁移并渗透到肿瘤中。sema4d也是有效的促血管新生分子。通过sema4d结合激活丛蛋白-b1(plexin-b1)可在体内和体外反式激活c-met、促进肿瘤细胞的侵袭能力、还能促进血管新生。在较大肿瘤样本中的sema4d免疫组化分析揭示出cd100过度表达是头颈癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌和肺癌中非常常见的事件。
2、sema4d/丛蛋白b1信号转导也能诱导内皮细胞迁移，并促进肿瘤细胞迁移(conrotto等，blood 105：4321-4329(2005)；giordano等，nature cell biology4：720-724(2002))。通过sema4d-阻断抗体和sema4d敲减，可防止sema4d诱导的内皮细胞迁移。
3、除了已证明的sema4d对免疫细胞的作用外，sema4d也显示在神经炎性疾病中观察到的脱髓鞘和轴突变性中起到直接作用。炎性脱髓鞘疾病，如ms的发病机理包括涉及免疫细胞的炎性期和选择性脱髓鞘和神经变性的时期。sema4d在中枢神经系统(cns)少突胶质细胞中表达，是轴突变性的抑制剂。sema4d表达在脊髓损伤外周的少突胶质细胞中上调(moreau-fauvarque等，j.neuroscience 23：9229-9239(2003))。将表达ssema4d的长期活化t细胞与人多能神经前体或来自大鼠脑的原代少突胶质细胞一起培养能诱导凋亡和突起伸长破坏(process extension collapse)(giraudon等，j.immunol.172：1246-1255(2004)；giraudon等，neuromolecular med.7：207-216(2005))。抗-sema4d抗体可抑制sema4d诱导的神经前体凋亡。
4、综上，特异性结合sema4d的sema4d抗体有望在sema4d高表达的肿瘤等疾病中发挥靶向治疗的作用。
5、有鉴于此，特提出本发明。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种抗原结合蛋白，该抗原结合蛋白能够与sema4d特异性结合，本发明的目的还在于提供其应用，以用于检测sema4d或作为药物。
2、为解决上述技术问题，本发明特采用如下技术方案：
3、第一方面，提供了一种分离的抗原结合蛋白，所述抗原结合蛋白特异性结合sema4d，所述抗原结合蛋白包含重链可变区的互补决定区hcdr1、hcdr2和hcdr3；
4、所述hcdr1的氨基酸序列如seq id no.1所示；所述hcdr2的氨基酸序列如seq idno.2所示；所述hcdr3的氨基酸序列如seq id no.3所示。
5、可选的实施中，所述重链可变区含有重链框架区，每个重链框架区分别独立的来自如下物种的抗体或其突变体：骆驼、羊驼、小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠、兔、雪貂、猫、狗、山羊、绵羊、奶牛、猪、马、猴或人；
6、可选的实施中，所述重链可变区含有重链框架区hfr1、hfr2、hfr3和hfr4；所述hfr1的氨基酸序列如seq id no.4所示；和/或，所述hfr2的氨基酸序列如seq id no.5所示；和/或，所述hfr3的氨基酸序列如seq id no.6所示；和/或，所述hfr4的氨基酸序列如seq id no.7所示；
7、可选的实施中，所述重链可变区的氨基酸序列如seq id no.8所示。
8、可选的实施中，所述sema4d为人源sema4d；
9、可选的实施中，所述分离的抗原结合蛋白是人源化抗体或其抗原结合片段；
10、可选的实施中，所述分离的抗原结合蛋白为纳米抗体；
11、可选的实施中，所述纳米抗体的氨基酸序列如seq id no.9所示。
12、第二方面，提供了一种融合蛋白，该融合蛋白包含第一方面中的抗原结合蛋白。
13、第三方面，提供了一种生物材料，该生物材料选自(ⅰ)～(ⅲ)任意一项：
14、(ⅰ)多核苷酸，所述多核苷酸编码第一方面的分离的抗原结合蛋白，或第二方面的融合蛋白；
15、(ⅱ)载体，所述载体携带所述多核苷酸；
16、(ⅲ)细胞，所述细胞能够表达第一方面的分离的抗原结合蛋白，或表达第二方面的融合蛋白，或携带所述多核苷酸，或含有所述载体。
17、第四方面，还提了第一方面的分离的抗原结合蛋白的制备方法，包括在细胞中表达所述抗原结合蛋白。
18、第五方面，还提供了一种免疫缀合物，其含有第一方面的分离的抗原结合蛋白和与所述抗原结合蛋白偶联的至少一种治疗剂和/或至少一种诊断剂。
19、第六方面，还提供了第一方面的分离的抗原结合蛋白，或第二方面的融合蛋白，或第三方面的生物材料，或第四方面的制备方法，或第五方面的免疫缀合物在如下任一项中的应用：
20、(ⅰ)制备用于阻断plexinb1和/或plexinb2分子的阻断剂；
21、(ⅱ)阻断plexinb1和/或plexinb2；
22、(ⅲ)制备用于治疗、预防或减轻与sema4d信号传导相关的疾病和/或病症的药物；
23、(ⅳ)制备用于检测sema4d的试剂盒；
24、(ⅴ)检测sema4d。
25、第七方面，还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含第一方面的分离的抗原结合蛋白，或第二方面的融合蛋白，或第三方面的生物材料，或第五方面的免疫缀合物。
26、第八方面，还提供了一种用于检测sema4d的试剂盒，该试剂盒包含第一方面的分离的抗原结合蛋白，或第二方面的融合蛋白，或第三方面的生物材料，或第五方面的免疫缀合物。
27、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
28、本发明提供了一种能与sema4d特异性结合的抗原结合蛋白，该抗原结合蛋白具有较高的亲和活性和特异性，具有良好的应用前景，有希望作为sema4d靶点相关疾病的治疗药物，而且能够作为检测患者相关指标表达丰度的试剂盒的主要成分，在疾病诊断中起到辅助作用。
1.分离的抗原结合蛋白，其特征在于，所述抗原结合蛋白特异性结合sema4d，所述抗原结合蛋白包含重链可变区的互补决定区hcdr1、hcdr2和hcdr3；
2.根据权利要求1所述的分离的抗原结合蛋白，其特征在于，所述重链可变区含有重链框架区，每个重链框架区分别独立的来自如下物种的抗体或其突变体：骆驼、羊驼、小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠、兔、雪貂、猫、狗、山羊、绵羊、奶牛、猪、马、猴或人；
3.根据权利要求1或2所述的分离的抗原结合蛋白，其特征在于，所述sema4d为人源sema4d；
4.融合蛋白，其特征在于，包含权利要求1～3任一项中所述的抗原结合蛋白。
5.生物材料，其特征在于，选自(ⅰ)～(ⅲ)任意一项：
6.权利要求1～3任一项权利要求所述的分离的抗原结合蛋白的制备方法，其特征在于，包括在细胞中表达所述抗原结合蛋白。
7.免疫缀合物，其特征在于，含有权利要求1～3任一项所述的分离的抗原结合蛋白和与所述抗原结合蛋白偶联的至少一种治疗剂和/或至少一种诊断剂。
8.权利要求1～3任一项所述的分离的抗原结合蛋白，或权利要求4所述的融合蛋白，或权利要求5所述的生物材料，或权利要求6所述的制备方法，或权利要求7所述的免疫缀合物在如下任一项中的应用：
9.药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～3任一项所述的分离的抗原结合蛋白，或权利要求4所述的融合蛋白，或权利要求5所述的生物材料，或权利要求7所述的免疫缀合物。
10.用于检测sema4d的试剂盒，其特征在于，包含权利要求1～3任一项所述的分离的抗原结合蛋白，或权利要求4所述的融合蛋白，或权利要求5所述的生物材料，或权利要求7所述的免疫缀合物。
