本技术涉及ldc000067用途，具体涉及ldc000067在制备治疗流感病毒感染的药物中的应用。
背景技术：
1、ldc000067(cas:1073485-20-7)是一种细胞周期蛋白依赖性激酶9(cyclin-dependentkinase 9，cdk9)抑制剂。cdk9是cdk家族中的重要成员。cdk9是正性转录延长因子p-tefb中的催化亚甲基，当负性转录延长因子(nelf、n-tefs)参与细胞转录的负性调节，正性p-tefb被招募至nelf和n-tefs抑制转录延长的体系中，使负性转录延长因子脱离，从而使转录得以继续。通过抑制cdk9，继而阻断p-tefb对rnapoly-iic末端区域的磷酸化，使得转录被抑制。
2、ldc000067对cdk9具有选择性，比对cdk2的选择性高55倍，而比cdk6和cdk7的选择性高230倍以上。ldc067以atp竞争性和剂量依赖的方式抑制转录。在完整细胞中，ldc000067也可以选择性地减少短寿命mrnas，包括编码细胞凋亡和细胞增殖调节蛋白的myc和mcl1。
技术实现思路
1、然而，本技术发明人发现ldc000067具有抗流感病毒的应用前景。
2、为此，本技术实施例至少公开了以下技术方案：
3、第一方面，实施例公开了ldc000067在制备抗流感病毒药物中的应用。术语“抗”，意为干扰流感病毒的感染进程；抑制流感病毒的生长；抑制流感病毒增殖；抑制流感病毒mrna合成；抑制流感病毒np蛋白合成；改善或避免感染流感病毒引起机体的细胞损伤；改善或避免感染流感病毒引起机体的肺泡结构损伤；改善或避免感染流感病毒引起机体的心肌组织损伤；或消除、改善或避免感染流感病毒引起机体的中耳炎中的至少一项。
4、在第一方面的实施例中，所述流感病毒选自甲、乙型流感病毒中的一种或多种。在一些实施例中，所述流感病毒选自甲型流感病毒h1n1亚型、h2n2亚型、h3n2亚型及所有亚型的禽流感病毒中的至少一种。
5、在第一方面的实施例中，所述应用选自：干扰流感病毒的感染进程；抑制流感病毒的生长；抑制流感病毒增殖；抑制流感病毒mrna合成；抑制流感病毒np蛋白合成；改善或避免感染流感病毒引起机体的细胞损伤；改善或避免感染流感病毒引起机体的肺泡结构损伤；改善或避免感染流感病毒引起机体的心肌组织损伤；或消除、改善或避免感染流感病毒引起机体的中耳炎中的至少一项。
6、在第一方面的实施例中，浓度不低于5μm的ldc000067抑制流感病毒增殖。
7、在第一方面的实施例中，浓度不低于5μm的ldc000067抑制流感病毒mrna合成。
8、在第一方面的实施例中，浓度不低于5μm的ldc000067抑制流感病毒np蛋白合成。
9、第二方面，实施例公开了一种抗流感病毒的药物。所述组合物包括具有抗流感病毒有效量的ldc000067或药物组合和药学上可接受的辅料。
10、在第二方面的一些实施例中，所述药学上可接受的辅料选自溶剂、分散剂、稀释剂、填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、助悬剂、乳化剂、赋形剂、调味剂和载体中一种或多种。在一些实施例中，所述组合物的剂型包括片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸剂、液体制剂、煎膏剂、栓剂、凝胶剂、气雾剂或贴剂。
11、第三方面，实施例公开了一种组合物。该组合物包括ldc000067和其他组分。所述其他组分选自抗病毒药(金刚烷胺、金刚乙胺、巴洛沙韦、奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、利巴韦林、干扰素、阿比多尔、瑞德西韦)；非甾体抗炎药(阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、酮洛芬、美洛昔康、塞来昔布、吡罗昔康、舒林达)；糖皮质激素(强的松、甲强的松龙、地塞米松、氢化可的松、曲安奈德、倍他米松)；其它消炎药(秋水仙碱、别嘌呤醇、非布司他、甲氨蝶呤、tnf抑制剂、il-6抑制剂、jak抑制剂、选择性cox-2抑制剂)中至少一项。
12、第四方面，实施例公开了一种抗流感病毒的药物。所述药物为包含浓度不低于0.01μm ldc000067的液体制剂。本技术所提供的药物能够为单剂量或者多剂量形式。可选地，所述ldc000067在所述药物中的终浓度为0.01μm-500μm。该浓度是指如液体制剂的组合物中ldc000067的终浓度，治疗时服用的ldc000067量根据终浓度、剂量形式和待治疗的个体调整以保证达到治疗有效量。
13、在第四方面的一些实施例中，所述药物为包含浓度不低于5μm ldc000067的液体制剂。在一些实施例中，该药物为包含浓度不低于10μm ldc000067的液体制剂。在一些实施例中，该药物为包含浓度不低于15μm ldc000067的液体制剂。在一些实施例中，该药物为包含浓度不低于20μm ldc000067的液体制剂。在一些实施例中，该药物为包含浓度不低于25μm ldc000067的液体制剂。在一些实施例中，该药物为包含浓度不低于30μm ldc000067的液体制剂。在一些实施例中，所述药物为包含浓度不低于35μmldc000067的液体制剂。在一些实施例中，所述药物为包含浓度不低于40μm ldc000067的液体制剂。在一些实施例中，所述药物为包含浓度不低于80μm ldc000067的液体制剂。
14、一个测试例发现，ldc000067以80μm浓度处理a549细胞时，对细胞有微弱毒性，其半数毒性浓度cc50大于80μm。
15、一个测试例发现，ldc000067在5～20μm的浓度范围内对a549细胞中的流感病毒增殖有显著的抑制作用，且呈现良好的量效关系。
16、一个测试例发现，ldc000067在5～20μm的浓度范围内，对a459细胞内流感病毒mrna合成有显著的抑制作用，且呈现良好的量效关系。
17、一个测试例发现，ldc000067在5～10μm的浓度范围内，对a549细胞内流感病毒蛋白合成有显著的抑制作用，且呈现良好的量效关系。
18、术语“药学上可接受的辅料”是指不干扰化合物ldc000067的生物活性的效力并在其施用的治疗有效量浓度下对机体不具有明显毒性的组分，包括溶剂、分散剂、稀释剂、填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、助悬剂、乳化剂、赋形剂、调味剂等和载体中的任意一种或至少两种的组合。将前述组分用于药学活性物质是本领域所熟知的。例如，所述溶剂包括但不限于：二甲基亚砜(dmso)，载体包括但不限于：聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚。各组分能够单独使用或与多种混合使用。
19、术语“有效量”、“治疗有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状所需的化合物、试剂、制剂或组合物的量，其预期目标能够为症状或病因的消减和/或缓解，或机体的任何其他所需变化。例如，治疗有效量是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本技术公开化合物的组合物的量，可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。治疗有效量将根据化合物活性、病毒感染引起的病症极其严重程度，以及待治疗的个体的大小和健康情况等而变化。示例性地，在小鼠模型中的治疗有效量能够为1mg/kg-150mg/kg，优选为1mg/kg-100mg/kg，更优地，为5mg/kg-30mg/kg，如10mg/kg或20mg/kg，2次/天。
20、术语”治疗”及其类似语涵盖对人类或人以外的动物的任何疗法，治疗能够针对已有的病症，或者能够是预防性的(预防性治疗)，其包括治愈、减轻或预防效果。治疗还能够包括治愈、减轻或预防与疾病有关的症状而不是作用于疾病的潜在起因。术语“预防”及其类似语包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性，如针对暴露流感病毒环境后尚未出现流感病毒感染的服药期内，治疗能够是针对初次感染或潜伏病毒激活后的感染的治疗。
21、本技术所提供的组合物能够适应于任何形式的给药方式进行抗流感病毒的预防和/或治疗，包括但不仅限于口服、鼻腔、经皮、静脉内及肠胃给药，优选通过口服途径给药。本领域技术人员可根据给药方式，选择合适的制剂形式，例如，用于口服给药时，可制成常规的固体制剂及液体制剂。在一些具体的实施方式中，剂型包括但不限于：片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸剂、液体制剂、煎膏剂、栓剂、凝胶剂、气雾剂或贴剂等。
1.ldc000067在制备抗流感病毒药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述流感病毒选自甲、乙型流感病毒中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的应用，其中，所述流感病毒选自甲型流感病毒h1n1亚型、h2n2亚型、h3n2亚型及所有亚型的禽流感病毒中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的应用，其中，所述应用选自：
5.根据权利要求3所述的应用，
6.一种组合物，包括：具有抗流感病毒有效量的ldc000067和药学上可接受的辅料。
7.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述药学上可接受的辅料选自溶剂、分散剂、稀释剂、填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、助悬剂、乳化剂、赋形剂、调味剂和载体中一种或多种。
8.根据权利要求5所述的组合物，所述组合物的剂型包括片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸剂、液体制剂、煎膏剂、栓剂、凝胶剂、气雾剂或贴剂。
9.一种抗流感病毒的药物，其包括ldc000067和其他组分，所述其他组分选自抗病毒药(金刚烷胺、金刚乙胺、巴洛沙韦、奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、利巴韦林、干扰素、阿比多尔、瑞德西韦)；非甾体抗炎药(阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、酮洛芬、美洛昔康、塞来昔布、吡罗昔康、舒林达)；糖皮质激素(强的松、甲强的松龙、地塞米松、氢化可的松、曲安奈德、倍他米松)；其它消炎药(秋水仙碱、别嘌呤醇、非布司他、甲氨蝶呤、tnf抑制剂、il-6抑制剂、jak抑制剂、选择性cox-2抑制剂)中至少一项。
10.一种抗流感病毒的药物，所述药物为包含浓度不低于0.01μm ldc000067的液体制剂。
