本发明涉及医药中间体合成，具体而言，涉及一种阳离子交换树脂负载型催化剂和其制备方法、cet-u亚磷酰胺单体中间体的制备方法。
背景技术：
1、对于rna靶向药物而言，化学修饰（除了组织靶向配体）主要有两个基本功能：首先，化学修饰可通过减弱细胞内源性免疫传感器对dsrna的免疫反应，大幅提高药物的安全性。其次，通过增强rna药物抵抗内源性内切酶和外切酶降解的能力，大幅提升药物疗效。针对sirna药物，化学修饰还可以增强其反义链对risc负载的选择性，提高序列选择性以降低脱靶rnai活性，改变物理和化学性质以增强递送能力。
2、迄今为止，fda批准的所有rna靶向药物都是化学工程的rna类似物，支持了化学修饰的效用。针对特定化学修饰类别的单链寡核苷酸只是在序列上有所不同，但都具有相似的物理化学特性，因此具有共同的药代动力学和生物学特性。然而，每个化学类别都是不同的，即使是对核苷分子的细微修改，也可能导致药效、药代动力学的重大变化。
3、核苷酸桥接（bnas）是通过在核苷酸的第 2和第4个碳原子之间的桥连而被限制在固定构象中，cet-u作为一种特殊修饰的反义核酸分子而被广泛关注，与lna类似，cet-u是一种含有双糖环的核苷酸衍生物，也是通过2’氧原子和4’碳原子之间的亚甲基桥键，将糖环锁定成为一个双环的分子模式，从而能很好地限制糖环的灵活性。 在与 dna/rna 配对时，双螺旋结构随着 cet-u 含量的增加向a构型转变，当核苷酸碱基变成a构型后，核酸酶无法识别磷酸二酯键，从而提高核苷酸的稳定性。所以作为小核酸药物的单体，cet-u亚磷酰胺单体的合成非常重要。cet-u亚磷酰胺单体结构式如下：
4、
5、punit p. seth等在【j. org. chem. 2010, 75, 1569–1581】报道的合成路线为：
6、
7、修饰的糖和碱基，即上述化合物1为cet-u化学合成过程中的重要中间体，作为合成cet-u的必经阶段，糖苷化合成方法的研究特别重要。
8、目前经典糖苷化反应，通常通过激活不稳定的糖基供体以形成更具亲电性的中间体（如氧碳鎓或其等价物）开始，随后被亲核试剂（受体）捕获得到糖苷产物，这类糖苷化反应通常需要加入强酸活化试剂，较为成熟的合成方法主要为vorbruggen催化法，在lewis酸催化下，酰基保护的糖和硅基保护的嘧啶，嘌呤或其他碱性杂环进行n-糖苷化反应得到核苷的反应。此法由niedballa和vorbruggen在1970年首先报道（angew. chem. int. ed.engl., 1970, 9, 461）。此反应常用溶剂是乙腈和二氯甲烷，常用lewis酸是tmsotf和sncl4。
9、但受限于tmsotf和sncl4的刺激性、自燃性、致敏性等，通常在放大工艺过程中对人体伤害较大，且收率偏低（约为70%）。特别是sncl4，由于sn为重金属，有明显的神经系统中毒症状，1814年，orfila就描述了氯化锡和氧化锡的毒性。犬静脉注射氯化锡在12小时内引起肌肉无力，疼痛感丧失，沮丧，行动不便和死亡，因此在工业放大生产中，sncl4无法大量使用。
10、如何提高该糖苷化反应的收率来制备cet-u化学合成过程中的重要中间体，并降低该反应过程中的污染，是本领域亟需解决的难题。
技术实现思路
1、本发明的主要目的在于提供一种阳离子交换树脂负载型催化剂和其制备方法、cet-u亚磷酰胺单体中间体的制备方法，以解决现有技术中cet-u亚磷酰胺单体中间体合成的收率较低且催化剂环保性差的问题。
2、为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种阳离子交换树脂负载型催化剂，其特征在于，包括阳离子交换树脂载体和负载在阳离子交换树脂载体上的lewis酸催化剂，lewis酸催化剂占阳离子交换树脂载体重量的5~13%。
3、进一步地，lewis酸催化剂包括sncl4、fecl3、ticl4、alcl3、bcl3和bbr3中的任意一种或者多种；
4、和/或，阳离子交换树脂载体选自d072型强酸性阳离子交换树脂和nkc-9型强酸性阳离子交换树脂中的任意一种或者多种。
5、根据本技术的另一个方面，提供了一种上述任一种的阳离子交换树脂负载型催化剂的制备方法，该制备方法包括：步骤s1，对阳离子交换树脂进行活化处理，得到预处理载体；步骤s2，将预处理载体与lewis酸催化剂在第一溶剂中混合，加热回流，分离出固体，洗涤，干燥，得到阳离子交换树脂负载型催化剂。
6、进一步地，活化处理的步骤包括：将阳离子交换树脂用第二溶剂浸泡，过滤，清洗至中性，得到中性载体；将中性载体用酸进行活化，得到预处理载体；优选的，第二溶剂为乙醇和/或甲醇；优选的，酸为质量浓度为5～10％的盐酸溶液。
7、进一步地，第一溶剂为二硫化碳；
8、和/或，第一溶剂与lewis酸催化剂的重量比为100~10:1；
9、和/或，回流的时间为1~3h。
10、进一步地，lewis酸催化剂与阳离子交换树脂的重量比为0.1~0.2:1。
11、根据本技术的又一个方面，提供了一种cet-u亚磷酰胺单体中间体的制备方法，该制备方法包括：在上述任一种的阳离子交换树脂负载型催化剂的作用下，具有式ⅰ结构的化合物与具有式ⅰⅰ结构的化合物发生反应，经过后处理，得到具有式ⅰⅰⅰ结构的cet-u亚磷酰胺单体中间体；
12、式ⅰ
13、式ⅰⅰ
14、式ⅰⅰⅰ。
15、进一步地，还包括：通过使用硅烷化试剂使具有式ⅰⅰ结构的化合物硅烷化，得到具有式ⅳ结构的第二中间态化合物，
16、式ⅳ
17、将第二中间态化合物与具有式ⅰ结构的化合物进行反应，硅烷化试剂包括n,o-双(三甲基硅基)乙酰胺；优选的，硅烷化试剂与具有式ⅰⅰ结构的化合物的摩尔比为4~2:1；优选的，中间态化合物与具有式ⅰ结构的化合物的摩尔比为1.1~1.5:1。
18、进一步地，制备方法包括：将具有式ⅰ结构的化合物在第三溶剂中溶解，形成的溶液与阳离子交换树脂负载型催化剂混合进行催化反应，得到第一中间态化合物，第一中间态化合物的结构如式ⅴ所示：
19、式ⅴ
20、将第一中间态化合物与第二中间态化合物进行亲核取代开环反应，得到cet-u亚磷酰胺单体中间体；
21、具有式ⅰ结构的化合物与阳离子交换树脂负载型催化剂的重量比为1:0.5~1:0.75；
22、催化反应的温度为20~50℃，时间为0.5~2h；
23、亲核取代开环反应的反应温度为60~80℃，反应时间为10~15 h；
24、第三溶剂为选自乙腈、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的任意一种或者多种。
25、进一步地，后处理的步骤包括：过滤回收阳离子交换树脂负载型催化剂，母液经碱洗、水洗、减压浓缩、重结晶得到cet-u亚磷酰胺单体中间体；优选的，碱洗步骤中使用的碱为碳酸氢钠和碳酸氢钾中的任意一种或者多种；优选的，重结晶步骤中使用的溶剂为正庚烷与乙酸乙酯的混合物，正庚烷与乙酸乙酯的体积比为2~3:1。
26、应用本发明的技术方案，以强酸性阳离子交换树脂为载体，负载特定比例的lewis酸催化剂，形成的经lewis酸改性的阳离子交换树脂负载型催化剂，用于催化糖苷化合成cet-u关键中间体，表现出了较好的催化活性，使得糖苷化反应合成cet-u关键中间体的收率明显上升，且反应后可直接过滤回收该负载型催化剂，回收的催化剂可多次反复用于催化该反应，整个过程经济、环保，适用于放大生产。
1.一种阳离子交换树脂负载型催化剂，其特征在于，包括阳离子交换树脂载体和负载在所述阳离子交换树脂载体上的lewis酸催化剂，所述lewis酸催化剂占所述阳离子交换树脂载体重量的5~13%。
2.根据权利要求1所述的阳离子交换树脂负载型催化剂，其特征在于，所述lewis酸催化剂包括sncl4、fecl3、ticl4、alcl3、bcl3和bbr3中的任意一种或者多种；
3.一种权利要求1或2所述的阳离子交换树脂负载型催化剂的制备方法，其特征在于，包括：
4.根据权利要求3所述的阳离子交换树脂负载型催化剂的制备方法，其特征在于，所述活化处理的步骤包括：
5.根据权利要求3所述的阳离子交换树脂负载型催化剂的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为二硫化碳；
6.根据权利要求3所述的阳离子交换树脂负载型催化剂的制备方法，其特征在于，所述lewis酸催化剂与所述阳离子交换树脂的重量比为0.1~0.2:1。
7.一种cet-u亚磷酰胺单体中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：在权利要求1或者2所述的阳离子交换树脂负载型催化剂的作用下，具有式ⅰ结构的化合物与具有式ⅰⅰ结构的化合物发生反应，经过后处理，得到具有式ⅰⅰⅰ结构的所述cet-u亚磷酰胺单体中间体；
8.根据权利要求7所述的cet-u亚磷酰胺单体中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：通过使用硅烷化试剂使所述具有式ⅰⅰ结构的化合物硅烷化，得到具有式ⅳ结构的第二中间态化合物，
9.根据权利要求8所述的cet-u亚磷酰胺单体中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将所述具有式ⅰ结构的化合物在第三溶剂中溶解，形成的溶液与所述阳离子交换树脂负载型催化剂混合进行催化反应，得到第一中间态化合物，所述第一中间态化合物具有式ⅴ所示结构：
10.根据权利要求7至9任一项所述的cet-u亚磷酰胺单体中间体的制备方法，其特征在于，所述后处理的步骤包括：过滤回收所述阳离子交换树脂负载型催化剂，母液经碱洗、水洗、减压浓缩、重结晶得到所述cet-u亚磷酰胺单体中间体；
