本发明涉及具有式(i)的新颖双官能化反式环辛烯。本发明还涉及这类化合物的缀合物、组合物、医疗用途，以及用于制备这类化合物和这类化合物的缀合物的方法。
背景技术：
1、点击化学如体内点击化学已被证明是用于诊断和治疗用途的有吸引力的平台，尤其是当用于抗体-药物缀合物(adc)时。例如，已经示出放射性标记的四嗪与用抗体官能化的反式环辛烯(tco)之间的体内点击反应用于该目的(fang等人,tetrahedron[四面体].2019年8月9日；75(32):4307-4317)。然而，为了增强反式环辛烯的临床能力，它们将必须包含多个柄，并且显示快速的点击反应，由此点击反应诱导可释放部分的释放。目前可获得的反式环辛烯并不满足所有这些标准。
2、因此，需要满足这些标准的双官能化反式环辛烯。需要可经由直接途径合成获得的双官能tco。需要其中至少一个基团在点击之后释放的双官能tco。需要在点击之后具有快速释放动力学的双官能tco。
技术实现思路
1、本发明提供了具有通式(i)的化合物、或其盐：
2、
3、其中x1和x2之一是-ra或-z1-c(＝z2)-rb，并且另一者是-h；y选自-c(＝z3)-rc或-ch2-rd；z1、z2和z3在每种情况下独立地选自o、s或nqn；ra、rb、rc和rd在每种情况下独立地选自-o-pr、-s-pr、-nqn1qn2、离去基团、小有机分子、药物活性物质、或靶向部分；pr在每种情况下独立地选自-h，直链、支链或环状的c1-6烃基或酰基，或保护基，其中酰基或烃基是任选不饱和的并且任选地被卤素、烷氧基、-c(＝o)o(ch2)0-4h、或卤代烷氧基取代；q、qn、qn1和qn2在每种情况下独立地选自-h或直链、支链或环状的c1-6烃基，其中烃基是任选不饱和的并且任选地被卤素、烷氧基、或卤代烷氧基取代；并且m是0、1、2、3或4。
4、优选地，m是0。优选地，x2是-ra或-o-c(＝o)-rb，并且x1是-h。优选地，y是-c(＝o)-rc或-ch2-rd。优选地，保护基是乙酰基(ac)，苯甲酰基(bz)，苄基(bn)，β-甲氧基乙氧基甲基(mem)，二甲氧基三苯甲基，双-(4-甲氧基苯基)苯基甲基(dmt)，甲氧基甲基(mom)，甲氧基三苯甲基(mmt)，对甲氧基苄基(pmb)，对甲氧基苯基(pmp)，甲硫基甲基，新戊酰基(piv)，四氢吡喃基(thp)，四氢呋喃基(thf)，三苯甲基(tr)，甲硅烷基如三甲基甲硅烷基(tms)、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)、三异丙基甲硅烷氧基甲基(tom)、和三异丙基甲硅烷基(tips)，或乙氧基乙基(ee)。优选地，离去基团是卤素，优选氯、溴、或碘，更优选氯，或活性酯。在一些实施例中，化合物具有通式(v-oo)、(v-ho)、(v-oh)或(v-hh)：
5、
6、在一些实施例中，化合物具有通式(iii-a)、(iii-c)或(iii-e)：
7、
8、在优选的实施例中，化合物是具有通式(ii-a)或(vi-a)的化合物或其对映异构体：
9、
10、优选地，化合物是具有通式(vii-o)或(vii-oh)的化合物或其对映异构体，其中rb、rc和rd在每种情况下独立地选自-oh或离去基团：
11、
12、还提供了一种缀合物，其包含缀合至如上定义的化合物的部分，优选地其中所述部分是小有机分子、药物活性物质、大分子、或生物分子，更优选地其中所述部分是蛋白质，最优选地其中所述部分是抗体。本发明进一步提供了一种用于制备如上定义的缀合物的方法，该方法包括以下步骤：i)提供如上定义的化合物；ii)提供第二化合物，优选地其中所述第二化合物是小有机分子、药物活性物质、大分子、或生物分子，更优选地其中所述第二化合物是蛋白质，最优选地其中所述第二化合物是抗体；iii)使步骤i)中提供的化合物与第二化合物反应以形成缀合物；和任选地iv)分离步骤iii)中获得的缀合物。
13、本发明进一步提供了一种组合物，其包含如上定义的化合物、或如上定义的缀合物、和药学上可接受的赋形剂，优选地其中该组合物包含四嗪，更优选地二吡啶基四嗪。还提供了用作药剂的如上定义的化合物、或如上定义的缀合物、或如上定义的组合物，其中优选地ra、rb、rc和rd中的至少一者是药物活性物质，其中优选地ra、rb、rc和rd中的至少一者是靶向部分，其中药物活性物质优选是化疗剂，并且靶向部分优选是抗体或其片段。
14、本发明进一步提供了一种用于释放小有机分子或药物活性物质的方法，该方法包括以下步骤：i)提供如上定义的缀合物，其中ra、rb、rc和rd中的至少一者是小有机分子或药物活性物质；ii)使所提供的缀合物与1,2,4,5-四嗪接触；其中如上定义的缀合物优选地具有通式(ii-a)或(vi-a)或(vii-o)或(vii-oh)，更优选地具有通式(vi-a)或(vii-o)或(vii-oh)，甚至更优选地具有通式(vii-o)或(vii-oh)，并且最优选地具有通式(vii-o)。
1.一种具有通式(i)的化合物、或其盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，m是0。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，x2是-ra或-o-c(＝o)-rb，并且x1是-h。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，y是-c(＝o)-rc或-ch2-rd。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，该保护基是乙酰基(ac)，苯甲酰基(bz)，苄基(bn)，β-甲氧基乙氧基甲基(mem)，二甲氧基三苯甲基，双-(4-甲氧基苯基)苯基甲基(dmt)，甲氧基甲基(mom)，甲氧基三苯甲基(mmt)，对甲氧基苄基(pmb)，对甲氧基苯基(pmp)，甲硫基甲基，新戊酰基(piv)，四氢吡喃基(thp)，四氢呋喃基(thf)，三苯甲基(tr)，甲硅烷基如三甲基甲硅烷基(tms)，叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)，三异丙基甲硅烷氧基甲基(tom)、和三异丙基甲硅烷基(tips)，或乙氧基乙基(ee)。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，该离去基团是卤素，优选氯、溴、或碘，更优选氯，或者其中，该离去基团是
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，该化合物具有通式(v-oo)、(v-ho)、(v-oh)或(v-hh)：
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，该化合物具有通式(iii-a)、(iii-c)、或(iii-e)：
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中，该化合物是具有通式(ii-a)或(vi-a)的化合物或其对映异构体：
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，该化合物是具有通式(vii-o)或(vii-oh)的化合物或其对映异构体，其中rb、rc和rd在每种情况下独立地选自-oh或离去基团：
11.一种缀合物，其包含缀合至如权利要求1-10中任一项所定义的化合物的部分，优选地其中所述部分是小有机分子、药物活性物质、大分子、或生物分子，更优选地其中所述部分是蛋白质，最优选地其中所述部分是抗体。
12.一种用于制备如权利要求11所定义的缀合物的方法，该方法包括以下步骤：
13.一种组合物，其包含如权利要求1-10中任一项所定义的化合物、或如权利要求11所定义的缀合物、和药学上可接受的赋形剂，优选地其中该组合物包含四嗪，更优选地二吡啶基四嗪。
14.如权利要求1-10中任一项所定义的化合物、或如权利要求11所定义的缀合物、或如权利要求13所定义的组合物，其用于用作药剂，
15.一种用于释放药物活性物质的方法，该方法包括以下步骤：
