本公开文本总体上涉及用于治疗有需要的受试者的糖尿病的方法和组合物。
背景技术：
1、1型糖尿病(t1d)因胰岛中产生胰岛素的β细胞的自身免疫破坏而引起，导致存活依赖于外源胰岛素注射。大约160万美国人患有1型糖尿病，并且尽管排在哮喘后，但糖尿病仍是最常见的儿童病之一。尽管护理有所改善，但大多数患有t1d的受影响个体无法持续实现期望的血糖目标。对于患有1型糖尿病的个体，人们一直担心患病率和死亡率二者的风险增加。两项最新研究注意到，在10岁之前确诊的儿童损失17.7年生命，并且成年确诊的苏格兰男性和女性分别损失11年和13年生命。
2、因此，存在对改进的t1d治疗方法和组合物的需要。
技术实现思路
1、本公开文本的一个方面涉及一种治疗1型糖尿病(t1d)的方法，所述方法包括：向有需要的受试者施用总剂量为约9000μg/m2至约14000μg/m2的12天至14天疗程的替利珠单抗(teplizumab)，以及向所述受试者施用有效量的dyrk1a抑制剂。
2、在一些实施方案中，所述方法包括向所述有需要的受试者施用12天疗程，其中所述12天疗程包括在第1天106μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天425μg/m2替利珠单抗的第二剂量和在第3-12天的每一天850μg/m2的一个剂量，并且其中所述总剂量为大约9031μg/m2。
3、在一些实施方案中，所述方法包括向所述有需要的受试者施用12天疗程，其中所述12天疗程包括在第1天211μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天423μg/m2替利珠单抗的第二剂量和在第3-12天的每一天840μg/m2的一个剂量，并且其中所述总剂量为大约9034μg/m2。
4、在一些实施方案中，所述方法包括施用第一和第二12天疗程的替利珠单抗。在一些实施方案中，所述第一和所述第二12天疗程是以约6个月间隔来施用。在一些实施方案中，所述第一和所述第二12天疗程是以约1-6个月、约2-5个月或约3个月间隔来施用。
5、在一些实施方案中，所述方法包括向所述有需要的受试者施用第三或更多12天疗程的替利珠单抗，每个疗程的总剂量为约9000μg/m2至约14000μg/m2。
6、在一些实施方案中，所述第三或更多12天疗程的替利珠单抗包括在第1天106μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天425μg/m2替利珠单抗的第二剂量和在第3-12天的每一天850μg/m2的一个剂量，并且其中每个疗程的总剂量为大约9031μg/m2。
7、在一些实施方案中，所述第三或更多12天疗程的替利珠单抗包括在第1天211μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天423μg/m2替利珠单抗的第二剂量和在第3-12天的每一天840μg/m2的一个剂量，并且其中每个疗程的总剂量为大约9034μg/m2。
8、在一些实施方案中，所述第三或更多12天疗程的替利珠单抗以约12个月至约24个月间隔施用至所述有需要的受试者。
9、在一些实施方案中，所述方法还包括在基线时和所述施用后约3个月确定tigit+klrg1+cd8+细胞相对于所有cd3+t细胞的水平；监测tigit+klrg1+cd8+cd3+t细胞的水平；以及在所述tigit+klrg1+cd8+cd3+t细胞的水平回到基线水平时，施用另外的12天疗程的替利珠单抗。在一些实施方案中，tigit+klrg1+cd8+cd3+t细胞的所述确定是通过流式细胞术进行的。在一些实施方案中，tigit+klrg1+cd8+cd3+t细胞的所述监测是通过流式细胞术进行的。在一些实施方案中，如果所述受试者在所有cd3+t细胞中具有超过约10％ tigit+klrg1+cd8+t细胞，则随后每年进行监测。在一些实施方案中，如果所述受试者在所有cd8+t细胞中具有少于约10％ tigit+klrg1+cd8+t细胞，则随后每约3-6个月或每约6个月进行监测。
10、在一些实施方案中，如与治疗前水平相比，施用步骤导致外源胰岛素使用、hba1c水平、低血糖发作或其组合降低至少10％。
11、在一些实施方案中，替利珠单抗的每个剂量是肠胃外施用。
12、在一些实施方案中，替利珠单抗的每个剂量是通过静脉内输注施用。
13、在一些实施方案中，替利珠单抗的每个剂量是通过皮下施用。
14、在一些实施方案中，替利珠单抗的每个剂量是通过口服施用。
15、在一些实施方案中，有效量的dyrk1a抑制剂是口服、腹膜内、皮下或通过静脉内输注来施用。
16、在一些实施方案中，所述替利珠单抗和所述dyrk1a抑制剂共施用。
17、在一些实施方案中，所述有需要的受试者为约8至17岁。
18、在一些实施方案中，在混合餐耐量试验(mmtt)期间，所述有需要的受试者的峰值c肽水平≥0.2pmol/ml。
19、在一些实施方案中，与接受安慰剂的对照相比，接受替利珠单抗的所述受试者在治疗后具有更高的平均c肽值。
20、在一些实施方案中，所述方法还包括在78周，在混合餐耐量试验(mmtt)后，评估c肽的时间-浓度曲线下面积(auc)。
21、在一些实施方案中，在施用所述替利珠单抗和所述dyrk1a抑制剂之前，所述有需要的受试者具有至少20％的β细胞功能。
22、在一些实施方案中，外源胰岛素使用、hba1c水平、低血糖发作或其组合的降低持续12个月或更长的时间段。
23、在一些实施方案中，所述方法包括施用如下14天疗程：在第1天约60μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1000μg/m2的一个剂量。在一些实施方案中，所述有需要的受试者是具有t1d风险的非糖尿病受试者。
24、在一些实施方案中，所述方法包括施用如下14天疗程：分别在第1天约60μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1030μg/m2的一个剂量。在一些实施方案中，所述有需要的受试者是具有t1d风险的非糖尿病受试者。
25、在一些实施方案中，所述方法包括施用如下14天疗程：在第1天约100μg/m2、在第2天约425μg/m2、在第3天约850μg/m2和在第4天约850μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1000μg/m2的一个剂量。在一些实施方案中，所述有需要的受试者是具有t1d风险的非糖尿病受试者。
26、在一些实施方案中，所述方法包括施用如下14天疗程：在第1天约65μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1070μg/m2的一个剂量。在一些实施方案中，所述有需要的受试者是具有t1d风险的非糖尿病受试者。
27、在一些实施方案中，替利珠单抗的每个剂量是肠胃外施用。在一些实施方案中，替利珠单抗的每个剂量是通过静脉内输注施用。在一些实施方案中，替利珠单抗的每个剂量是皮下施用。在一些实施方案中，替利珠单抗的每个剂量是口服施用。
28、本公开文本的方面涉及预防1型糖尿病(t1d)或延迟其发作的方法，所述方法包括：向有需要的受试者预防性地施用总剂量为约9000μg/m2至约14000μg/m2的14天疗程的替利珠单抗以及向所述有需要的受试者施用有效量的dyrk1a抑制剂。
29、在一些实施方案中，所述预防有效量的替利珠单抗是皮下(sc)或静脉内(iv)或口服施用。
30、39在一些实施方案中，所述方法包括通过iv输注施用如下14天疗程：在第1天约60μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1000μg/m2的一个剂量。
31、在一些实施方案中，所述方法包括通过iv输注施用如下14天疗程：分别在第1天约60μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1030μg/m2的一个剂量。
32、在一些实施方案中，所述方法包括通过iv输注施用如下14天疗程：在第1天约100μg/m2、在第2天约425μg/m2、在第3天约850μg/m2和在第4天约850μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1000μg/m2的一个剂量。
33、在一些实施方案中，所述方法包括通过iv输注施用如下14天疗程：在第1天约65μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1070μg/m2的一个剂量。
34、本公开文本的方面涉及治疗1型糖尿病(t1d)的方法，所述方法包括：向有需要的受试者静脉内施用总剂量为约9000μg/m2至约14000μg/m2的12天疗程的替利珠单抗；以及向所述有需要的受试者施用有效量的dyrk1a抑制剂。
35、本公开文本的方面涉及治疗1型糖尿病(t1d)的方法，所述方法包括向有需要的受试者皮下施用总剂量为约9000μg/m2至约14000μg/m2的12天疗程的替利珠单抗；以及向所述有需要的受试者施用有效量的dyrk1a抑制剂。
36、本公开文本的方面涉及一种用于治疗1型糖尿病的替利珠单抗与dyrk1a抑制剂的组合，所述组合包括：向有需要的受试者皮下施用总剂量为约9000μg/m2至约14000μg/m2的12天疗程的替利珠单抗；以及向所述有需要的受试者施用有效量的dyrk1a抑制剂。
37、本公开文本的方面涉及一种用于预防1型糖尿病或延迟其发作的替利珠单抗与dyrk1a抑制剂的组合，所述组合包括：向有需要的受试者预防性地施用总剂量为约9000μg/m2至约14000μg/m2的14天疗程的替利珠单抗以及向所述有需要的受试者施用有效量的dyrk1a抑制剂。
1.一种治疗临床1型糖尿病(t1d)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述总剂量在约9000与约9500μg/m2之间。
3.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用12天疗程的替利珠单抗，其中所述12天疗程包括在第1天106μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天425μg/m2替利珠单抗的第二剂量和在第3-12天的每一天850μg/m2的一个剂量，并且其中所述总剂量为大约9031μg/m2。
4.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用12天疗程的替利珠单抗，其中所述12天疗程包括在第1天211μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天423μg/m2替利珠单抗的第二剂量和在第3-12天的每一天840μg/m2的一个剂量，并且其中所述总剂量为大约9034μg/m2。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，所述方法包括施用第一和第二12天疗程的替利珠单抗。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述第一和所述第二12天疗程是以约6个月间隔来施用。
7.根据权利要求5或6所述的方法，所述方法还包括向所述有需要的受试者施用第三或更多12天疗程的替利珠单抗，每个疗程的总剂量在约9000与约9500μg/m2之间。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述第三或更多12天疗程的替利珠单抗包括在第1天106μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天425μg/m2替利珠单抗的第二剂量和在第3-12天的每一天850μg/m2替利珠单抗的一个剂量，并且其中每个疗程的总剂量为大约9031μg/m2。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述第三或更多12天疗程的替利珠单抗包括在第1天211μg/m2替利珠单抗的第一剂量、在第2天423μg/m2替利珠单抗的第二剂量和在第3-12天的每一天840μg/m2替利珠单抗的一个剂量，并且其中每个疗程的总剂量为大约9034μg/m2。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述第三或更多12天疗程的替利珠单抗是以约12个月至约24个月间隔来施用。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，所述方法包括在基线时和施用后约3个月确定tigit+klrg1+cd8+细胞相对于所有cd3+t细胞的水平，监测tigit+klrg1+cd8+cd3+t细胞的水平，以及在所述tigit+klrg1+cd8+cd3+t细胞的水平回到基线水平时，施用另外的12天疗程的替利珠单抗。
12.根据权利要求11所述的方法，其中tigit+klrg1+cd8+cd3+t细胞的所述确定是通过流式细胞术进行的。
13.根据权利要求11所述的方法，其中tigit+klrg1+cd8+cd3+t细胞的所述监测是通过流式细胞术进行的。
14.根据权利要求11所述的方法，其中如果所述受试者在所有cd3+t细胞中具有超过约10％tigit+klrg1+cd8+t细胞，则随后每年进行监测。
15.根据权利要求11所述的方法，其中如果所述受试者在所有cd3+t细胞中具有少于约10％tigit+klrg1+cd8+t细胞，则随后每约6个月进行监测。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中如与治疗前水平相比，所述施用导致外源胰岛素使用、hba1c水平、低血糖发作或其组合降低至少10％。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中替利珠单抗的每个剂量是肠胃外施用。
18.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中替利珠单抗的每个剂量是通过静脉内输注施用。
19.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中替利珠单抗的每个剂量是皮下施用。
20.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中替利珠单抗的每个剂量是口服施用。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述有效量的dyrk1a抑制剂是口服、腹膜内、皮下或通过静脉内输注来施用。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述替利珠单抗和所述dyrk1a抑制剂共施用至所述有需要的受试者。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者为约8至17岁。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中在混合餐耐量试验(mmtt)期间，所述有需要的受试者的峰值c肽水平≥0.2pmol/ml。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中与接受安慰剂的对照相比，接受替利珠单抗的所述受试者在治疗后具有更高的平均c肽值。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，所述方法包括在78周，在混合餐耐量试验(mmtt)后，评估c肽的时间-浓度曲线下面积(auc)。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中在施用所述替利珠单抗和所述dyrk1a抑制剂之前，所述有需要的受试者具有至少20％的β细胞功能。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中外源胰岛素使用、hba1c水平、低血糖发作或其组合的降低持续12个月或更长的时间段。
29.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括施用如下14天疗程：在第1天约60μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1000μg/m2的一个剂量。
30.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括施用如下14天疗程：分别在第1天约60μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1030μg/m2的一个剂量。
31.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括施用如下14天疗程：在第1天约100μg/m2、在第2天约425μg/m2、在第3天约850μg/m2和在第4天约850μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1000μg/m2的一个剂量。
32.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括施用如下14天疗程：在第1天约65μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1070μg/m2的一个剂量。
33.根据权利要求28-32中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者是具有t1d风险的非糖尿病受试者。
34.根据权利要求28-33中任一项所述的方法，其中替利珠单抗的每个剂量是肠胃外施用。
35.根据权利要求28-33中任一项所述的方法，其中替利珠单抗的每个剂量是通过静脉内输注施用。
36.根据权利要求28-33中任一项所述的方法，其中替利珠单抗的每个剂量是皮下施用。
37.根据权利要求28-33中任一项所述的方法，其中替利珠单抗的每个剂量是口服施用。
38.一种预防1型糖尿病(t1d)或延迟其发作的方法，所述方法包括：
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述预防有效量的替利珠单抗是皮下(sc)或静脉内(iv)或口服施用。
40.根据权利要求38所述的方法，所述方法包括通过iv输注施用如下14天疗程：在第1天约60μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1,000μg/m2的一个剂量。
41.根据权利要求38所述的方法，所述方法包括通过iv输注施用如下14天疗程：分别在第1天约60μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1,030μg/m2的一个剂量。
42.根据权利要求38所述的方法，所述方法包括通过iv输注施用如下14天疗程：在第1天约100μg/m2、在第2天约425μg/m2、在第3天约850μg/m2和在第4天约850μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1,000μg/m2的一个剂量。
43.根据权利要求38所述的方法，所述方法包括通过iv输注施用如下14天疗程：在第1天约65μg/m2、在第2天约125μg/m2、在第3天约250μg/m2和在第4天约500μg/m2，以及在第5-14天的每一天约1070μg/m2的一个剂量。
44.一种治疗1型糖尿病(t1d)的方法，所述方法包括：
45.一种治疗1型糖尿病(t1d)的方法，所述方法包括：
46.一种用于治疗1型糖尿病的替利珠单抗与dyrk1a抑制剂的组合，所述组合包括：
47.一种用于预防1型糖尿病或延迟其发作的替利珠单抗与dyrk1a抑制剂的组合，所述组合包括：
