本发明涉及一种涂布有药剂的微针阵列，涉及经皮吸收制剂的领域。
背景技术：
1、作为将药物向人的体内施用的方法，经常使用经口的施用和经皮的施用。注射是代表性的经皮的施用法。但是，注射必须麻烦医师、护士之类的专家之手，而且伴随着痛苦，是不可能受很多人欢迎的方法。与此相对，最近，利用微针阵列的无痛经皮施用法受到关注(非专利文献1)。
2、在药物的经皮施用时，皮肤角质层作为药物透过的屏障发挥作用，若仅仅在皮肤表面涂布药物则透过性未必充分。与此相对，通过使用微小的针、即微针对角质层进行穿孔，相比于涂布法能够显著提高药物透过效率。在基板上集聚多个该微针而成的阵列即为微针阵列。另外，对微针阵列附加用于使微针阵列附着于皮肤的粘合片、保护粘合面的脱模片等而制成易于使用的产品，将所得的产品称为微针贴片。
3、已知有几种高效地利用价格高的药物的尝试。报告过使用药物溶液将微针表面用药物被覆的方法(专利文献1-4)、将药物粒状化并趁着微针柔软进行离心分离而将药物集中在微针尖端的方法(专利文献5)。该将药物被覆在微针表面的方法、从药物溶液出发附着于微针尖端的方法存在有需要药物的加热、或者好不容易附着的药物在微针的刺入时剥落的问题。对此，提出了通过将药物溶解于微针材料的溶剂中而将附着了的药物与微针主体一体化、防止剥落的方法(专利文献6)。
4、将微针尖端浸渍于药物溶液中、使药物附着于微针尖端的方法由于简便，因此易于实用化(专利文献1-4、6)。但是，在微针尖端定量地并且偏差少地涂布药物非常困难。
5、在由疏水性的材料制成的微针中，从水溶液出发涂布药物本身就是困难的，若将由亲水性材料制成的微针简单地浸渍于药物水溶液中，则因毛细管现象而使药物水溶液极为容易地在针之间上升。因而，关于将微针阵列在药物水溶液中浸渍到一定的深度、并定量地保持药物，虽然此前进行过很多尝试，然而极为困难。
6、为了防止毛细管现象，提出过遮蔽微针尖端部以外地涂布药物的方法(专利文献2)。还提出过向多个孔中加入药剂、并向该孔中插入微针而提高药物附着量的定量性的方法(专利文献4)。但是，实施这些方法非常烦杂。
7、近年来，还开发过在微针设置阶梯差、在阶梯的部分担载药剂并使微针的尖端露出、维持锐利的尖端部的微针(专利文献7)；在尖端部和阶梯差保持药物、由此来定量地施用药物的技术(专利文献8)。此外，还开发过如下的技术，即，在向特定长度的微针涂布药剂时，调整涂布部的下端的位置或涂布部的最大直径，由此在对皮肤施用后使药剂的一部分残留于角质层的情况最小(专利文献9)。
8、现有技术文献
9、专利文献
10、专利文献1：日本特开2008-029710号公报
11、专利文献2：日本特表2007-521090号公报
12、专利文献3：日本特表2008-520370号公报
13、专利文献4：日本特再公表2008-139648号公报
14、专利文献5：日本特表2009-507573号公报
15、专利文献6：日本特开2011-224308号公报
16、专利文献7：日本特开2015-109963号公报
17、专利文献8：日本特开2014-079557号公报
18、专利文献9：日本特开2018-108375号公报
19、非专利文献
20、非专利文献1：权英淑、神山文男《通往微针产品化的道路》、药剂学、社团法人日本药剂学会、平成21年7月、第69卷、第4号、272-276页
技术实现思路
1、发明所要解决的课题
2、本发明人等将在微针尖端部涂布有药剂的微针阵列实际地应用于动物、代用皮肤(层叠封口膜)，对微针的皮肤插入性详细地进行了评价。是微针本身(药物涂布前)的针尖端部顶点的直径为15μm以上且100μm以下、针长度为350μm以上且1500μm以下、纵横尺寸比为3以上的圆形、椭圆形、多边形的细的针，微针本身的皮肤插入性良好。然而，若在其上涂布溶解于基剂中的药物，则针的粗细增大，针的皮肤插入性变差。发现该变差的程度受到含有药物的基剂的涂布量、涂布位置(尖端部还是远离尖端的位置)、涂布部直径等的很大影响。本发明的课题在于，针对涂布型微针中涂布物的几何学的形状、在针上的位置找出恰当的涂布条件，提供实用的微针制剂。
3、用于解决课题的手段
4、为了解决上述课题，本发明人等对涂布有药剂的多种多样的微针针对药剂的涂布量、涂布位置、涂布直径等进行了详细的研究，针对针的皮肤插入性进行了深入研究，结果发现，通过将特定形状的微针与特定比例的药剂的涂布部组合，可以实现所期望的目的，从而完成了本发明。
5、本发明如下所示。
6、〔1〕一种微针阵列，其特征在于，为针长度为350μm以上且1500μm以下、针尖端部顶点的直径为15μm以上且100μm以下、具有药剂的涂布部的以非生物体溶解性物质作为材料的微针阵列，针尖端部顶点没有被涂布药剂。
7、〔2〕一种微针阵列，其特征在于，为针长度为350μm以上且1500μm以下、针尖端部顶点的直径为15μm以上且100μm以下、具有药剂的涂布部的以非生物体溶解性高分子作为基剂的微针阵列，针尖端部顶点没有被涂布药剂。
8、〔3〕根据〔1〕或〔2〕中记载的微针阵列，其特征在于，上述药剂的涂布部的上端位于相对于上述针尖端部顶点低30μm以上的位置。
9、〔4〕根据〔3〕中记载的微针阵列，其特征在于，上述药剂的涂布部的最大直径为300μm以下。
10、〔5〕根据〔1〕～〔4〕中任一项记载的微针阵列，其特征在于，上述针的纵横尺寸比为3以上。
11、〔6〕根据〔1〕～〔5〕中任一项记载的微针阵列，其特征在于，每1根上述针的药剂的涂布物为0.001～30μg。
12、〔7〕根据〔2〕～〔6〕中任一项记载的微针阵列，其中，非生物体溶解性高分子选自尼龙、聚碳酸酯、聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚乙醇酸、聚对苯二甲酸乙二醇酯、cop(环烯烃聚合物)及它们的混合物中。
13、〔8〕根据〔2〕～〔6〕中任一项记载的微针阵列，其中，非生物体溶解性高分子选自透明质酸、葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、硫酸软骨素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯醇以及它们的混合物中。
14、〔9〕根据〔1〕～〔8〕中任一项记载的微针阵列，其中，在药剂的涂布部共存有选自透明质酸、胶原蛋白、糊精、葡聚糖、硫酸软骨素钠、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、海藻酸、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖及它们的混合物中的水溶性物质。
15、〔10〕一种制造针尖端部顶点没有被涂布药剂的微针阵列的方法，该方法包括：
16、准备针长度为350μm以上且1500μm以下、针尖端部顶点的直径为15μm以上且100μm以下的以非生物体溶解性高分子作为基剂的微针阵列的工序；以及
17、将溶液粘度为50～2000mpa·s(25℃)的含有药剂的涂布液涂布于上述微针阵列上，以处于相对于针的上端低30μm以上的位置的方式设定干燥工序后的药剂的涂布部的上端并进行干燥的工序。
18、本发明的搭载于微针阵列的微针具有针长度为350μm以上且1500μm以下、尖端部顶点的直径为15μm以上且100μm以下的形状。针本身(涂布药剂以前的针)的纵横尺寸比优选为3以上，具体而言，是圆形、椭圆形、多边形的细的针，针密度为50～1500根/cm2。
19、本发明的微针阵列可以以非生物体溶解性物质作为材料。例如可以使用钛、不锈钢等。其中适合以非生物体溶解型高分子作为基剂。此处，所谓非生物体溶解性高分子，是指具有在成型为微针并刺入皮肤后至少在15分钟内不会完全溶解的性质的高分子。本发明中，优选易于注射成形或压制成形的高分子，可以举出选自尼龙、聚碳酸酯、聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚乙醇酸、聚对苯二甲酸乙二醇酯、cop(环烯烃聚合物)及它们的混合物中的高分子。
20、或者，本发明的微针阵列的基剂只要具有在成型为微针并刺入皮肤后至少在15分钟内不会完全溶解的性质，则可以为选自透明质酸、葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、硫酸软骨素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯醇以及它们的混合物中的高分子。
21、本发明的微针阵列的特征在于，药剂的涂布部的上端处于相对于针的上端低30μm以上的位置。即，可以明确的是，在涂布有药剂的微针的上端部没有药剂，微针的上端部为未涂布。
22、药剂的涂布部的下端和上端是相对于微针阵列的基板沿垂直方向分别测定涂布有药剂的微针的下端和上端而求出的值。药剂的涂布部的长度以涂布有药剂的微针的下端与上端的差表示。
23、发明效果
24、在针尖端部涂布有药剂的微针阵列在经皮吸收制剂中进行药剂的经皮的施用时将作为药物透过的屏障的皮肤角质层穿孔，由此显著地提高药物透过效率，然而意外地发现，药剂的涂布位置对针的皮肤插入性、从而对药物的皮肤送达性具有重要的作用。在针上端不包含药剂且保持尖而细的微针的形状的药物涂布微针阵列显示出极为良好的皮肤插入性。相比而言，在针上部具有涂布物的微针阵列插入时的皮肤阻力大，结果判明针的皮肤插入性差。本发明的微针阵列通过将微针的形状和药剂的涂布部的位置设为特定的设置，成功地减少了药剂在角质层中的残留。本发明的微针阵列是进一步提高了药剂的经皮送达效率的经皮吸收制剂。能够对身体造成的负担少地将稀少的药物送达真皮层，转移到血液后维持血中药物浓度。
1.一种微针阵列，其特征在于，为针长度为350μm以上且1500μm以下、针尖端部顶点的直径为15μm以上且100μm以下、具有药剂的涂布部的以非生物体溶解性物质作为材料的微针阵列，
2.一种微针阵列，其特征在于，为针长度为350μm以上且1500μm以下、针尖端部顶点的直径为15μm以上且100μm以下、具有药剂的涂布部的以非生物体溶解性高分子作为基剂的微针阵列，
3.根据权利要求1或2所述的微针阵列，其特征在于，
4.根据权利要求3所述的微针阵列，其特征在于，
5.根据权利要求1～4中任一项所述的微针阵列，其特征在于，
6.根据权利要求1～5中任一项所述的微针阵列，其特征在于，
7.根据权利要求2～6中任一项所述的微针阵列，其特征在于，
8.根据权利要求2～6中任一项所述的微针阵列，其特征在于，
9.根据权利要求1～8中任一项所述的微针阵列，其特征在于，
10.一种制造针尖端部顶点没有被涂布药剂的微针阵列的方法，所述方法包括：
