本发明涉及用于治疗犬特应性皮炎的组合物，其包含与犬白介素-4或犬白介素-13结合的融合蛋白。所述组合物可用于治疗犬特应性皮炎。
背景技术：
1、免疫系统包含常驻和再循环的特化细胞的网络，这些细胞协同发挥作用，保护宿主免受传染病和癌症的侵害。免疫系统执行此功能的能力在很大程度上取决于白细胞分泌的一组蛋白的生物活性，这些蛋白统称为白介素。在经过充分研究的白介素中，有三种重要的分子被确定为：白介素-4(il-4)、白介素-13(il-13)和白介素-31(il-31)。il-4和il-13是相关信号传导通路中的关键细胞因子，涉及针对某些病原体(例如组织或管腔寄生寄生虫)提供保护所需的免疫反应的发展。然而，这两种细胞因子与il-31也与人类和动物过敏性疾病(包括特应性皮炎)的发病机制有关。
2、特应性皮炎(ad)是一种复发性瘙痒性慢性炎症性皮肤病，其特征是人类免疫系统失调和表皮屏障异常。特应性皮炎的病理学和免疫学特性已成为广泛研究的主题[综述于rahman et al.inflammation&allergy-drug target 10:486-496(2011)and harskampetal.,seminar in cutaneous medicine and surgery 32:132-139(2013)]。特应性皮炎也是伴侣动物(尤其是狗)的常见病症，据估计其患病率约为犬群体的10-15％。狗和猫特应性皮炎的发病机制[综述于nuttall et al.,veterinary records 172(8):201-207(2013)]与人类特应性皮炎的发病机制显著相似，包括多种免疫细胞的皮肤浸润cd4+th2极化细胞因子环境，包括占优势的il-4、il-13和il-31。
3、il-4和il-13是密切相关的蛋白质，可由许多细胞类型分泌，包括cd4+th2细胞、自然杀伤t细胞(nkt)、巨噬细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞。il-4和il-13显示出许多重叠的功能，并且对于t细胞依赖性体液免疫反应的发展至关重要。il-4和il-13都是特应性皮炎信号通路的一部分。il-4与异二聚体受体结合，该受体分别包含共同γc链(γc)的单体和il-4受体α(il-4rα)的单体，而il-13与包异二聚体受体结合，该受体分别包含il-13受体α1(il13rα1)的单体和il-4rα的单体。
4、因此，th2细胞因子il-4、il-13和il-31已成为治疗干预的对象，以便开发更好的疗法。已被证明有助于治疗特应性皮炎和/或已显示出这种作用的药物包括：janus激酶(jak)抑制剂[参见例如u.s.8,133,899；u.s.8,987,283；wo 2018/108969；us2020/0339585]、脾酪氨酸激酶(syk)抑制剂[参见例如u.s.8,759,366]以及th2细胞上表达的趋化受体同源分子的拮抗剂[参见例如u.s.7,696,222、u.s.8,546,422、u.s.8,637,541和u.s.8,546,422]。此外，us2020/0048325a1公开了连续的il-13/il-4受体融合蛋白。这些融合蛋白的设计将il-13rα1和il-4rα以连续排列组合在一起，其中il-13rα1通过称为接头的非自身氨基酸序列与il-4rα连接，并且连续受体也可以是通过第二非自身氨基酸接头连接至融合配偶体。值得注意的是，所使用的接头也有可能进行翻译后修饰，例如糖基化。
5、通过与蛋白配体或其蛋白受体结合来阻断特定途径中的信号转导的单克隆抗体的治疗用途已被证明是广泛成功的。事实上，这样的单克隆抗体在人类生物制药的快速增长中发挥着关键作用，截至2017年，占据了超过25％的人类生物制药市场。2014年销售额最高的20种药物中，有6种是单克隆抗体[chung,experimental&molecular medicine 49:e304；doi:10.1038/emm.2017.46(2017)]。这种趋势还在继续增长。针对人il-4受体α(il-4ra)的单克隆抗体已被开发出来，并且其中一些抗体已对其治疗人类特应性皮炎的治疗效果进行了广泛测试[参见，例如，us2015/0017176a1]。一种这样的抗体(dupilumab)是通过对转基因小鼠进行免疫产生的，其中小鼠抗体基因被人抗体基因取代，因此，所得抗体是人抗体，而不是例如人源化鼠抗体。
6、尽管由于单克隆抗体治疗成本高，最初仅限于人类生物制药，但由于生产成本显著降低，犬单克隆产品最近已变得可用。早期迹象表明，这样的单克隆抗体也有可能成为伴侣动物市场的主要治疗药物。例如，针对人il-31受体α(il-31ra)的抗体经过测试，发现对人类特应性皮炎相关的瘙痒有显著效果[ruzicka,et al.,new england journal ofmedicine,376(9),826–835(2017)]。此外，针对犬il-31的抗体已被证明对狗与特应性皮炎相关的瘙痒具有显著效果[us 8,790,651 b2；美国10,093,731b2]。这种犬源化抗体可阻断cil-31与犬il-31受体(cil-31r)的结合，从而阻断cil-31/cil-31r信号通路。因此，阻断il-31与其受体il-31ra的结合可缓解与特应性皮炎相关的瘙痒。然而，仅仅阻断cil-31/cil-31r信号通路只能改善特应性皮炎的瘙痒效应，但无法阻止由犬il-4(cil-4)或犬il-13(cil-13)/犬il-4受体α(cil-4rα)信号通路引起的伴随皮肤炎症。
7、最近，还公开了阻断犬il-4与犬il-4rα结合的针对犬il-4rα的犬源化抗体[us2018/0346580a1，其全部内容通过引用并入本文]。这些抗体是通过用犬il-4rα胞外结构域(ecd)对常规小鼠(即非转基因小鼠)进行免疫而产生的。由于ii型il-4受体由il-4rα链和il-13rα1链组成，因此获得了可以阻断犬il-4和犬il-13与ii型犬il-4受体的结合的针对犬il-4rα的抗体，从而有助于阻止与特应性皮炎相关的炎症。
8、然而，尽管最近在治疗与特应性皮炎相关的瘙痒方面取得了成功，并且最近关于治疗相关炎症的令人鼓舞的公开，许多患有这种病症的受试者仍然没有经历快速起效的止痒作用同时对皮肤炎症有显著效果。因此，需要设计替代疗法来解决这一未满足的医疗需求。
9、本文对任何参考文献的引用不应被解释为承认这样的参考文献可作为本技术的“现有技术”。
技术实现思路
1、本发明提供了可用于治疗特应性皮炎的组合物。该组合物可包含结合犬il-4的融合蛋白以及结合犬il-13的融合蛋白。在具体的实施方式中，组合物包含含有犬白介素-4受体α-犬片段可结晶区融合蛋白对(cil-4rα-cfc融合蛋白)的同二聚体和含有犬白介素-13受体α1-犬片段可结晶区融合蛋白对的同二聚体(cil-13rα1-cfc融合蛋白)；其中所述cil-4rα-cfc融合蛋白对中的每一个包含结合犬白介素-4(cil-4)的犬白介素-4受体α(cil-4rα)的胞外结构域(ecd)或其片段和cfc(本文中表示为第一cfc)，并且所述cil-13rα1-cfc融合蛋白对中的每一个包含结合犬白介素-13(cil-13)的犬白介素-13受体α1(cil-13rα1)的胞外结构域(ecd)或其片段和cfc(本文中表示为第二cfc)。在某些实施方式中，所述第一cfc和所述第二cfc是相同的。在其他实施方式中，所述第一cfc和所述第二cfc是不同的。
2、在同二聚体组合物的具体实施方式中，第一cfc包含与seq id no:1的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:3的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:4的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
3、在同二聚体组合物的某些实施方式中，第二cfc包含与seq id no:1的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第二cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第二cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第二cfc包含与seq id no:3的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第二cfc包含与seq id no:4的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列。在特定的实施方式中，第一cfc和第二cfc是相同的。在其他实施方式中，第一cfc和第二cfc是不同的。
4、在同二聚体组合物的某些实施方式中，cil-4rα-cfc融合蛋白还包含犬铰链区(本文中表示为第一犬铰链区)。在相关的实施方式中，cil-13rα1-cfc融合蛋白还包含犬铰链区(本文中表示为第二犬铰链区)。在特定实施方式中，第一犬铰链区域和第二犬铰链区域是相同的。在其他实施方式中，第一犬铰链区域和第二犬铰链区域是不同的。犬铰链区可以作为cil-4rα的ecd与第一cfc之间的接头以及作为cil-13rα1的ecd与第二cfc之间的接头。
5、在同二聚体组合物的具体实施方式中，第一犬铰链区包含与seq id no:21的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第一犬铰链区包含与seq id no:22的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第一犬铰链区包含与seq id no:23的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第一犬铰链区包含与seq id no:24的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性的氨基酸序列。
6、在同二聚体组合物的某些实施方式中，第二犬铰链区包含与seq id no:21的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第二犬铰链区包含与seq id no:22的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第二犬铰链区包含与seq id no:23的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第一犬铰链区包含与seq id no:24的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性的氨基酸序列。在特定的实施方式中，第一犬铰链区和第二犬铰链区是相同的。在其他实施方式中，第一犬铰链区域和第二犬铰链区域是不同的。在某些实施方式中，犬铰链区和cfc均来自igga。在其他实施方式中，犬铰链区和cfc均来自iggb。在其他实施方式中，犬铰链区和cfc均来自iggc。在其他实施方式中，犬铰链区和cfc均来自iggd。
7、在组合物的某些实施方式中，cil-4rα的ecd包含与seq id no:48的氨基酸序列至少85％、90％、95％或100％同一性。在其他实施方式中，cil-13rα1的ecd包含与seq id no:49的氨基酸序列有至少85％、90％、95％或100％同一性。在其他实施方式中，cil-4rα的ecd包含与seq id no:48的氨基酸序列至少85％、90％、95％或100％同一性，和cil-13rα1的ecd包含与seq id no:49的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％的同一性。
8、在同二聚体组合物的具体实施方式中，cil-4rα的ecd和第一cfc之间的唯一接头包含与犬中天然发现的蛋白(包括其天然存在的变体)中的氨基酸序列相同的氨基酸序列。在相关的实施方式中，第一犬铰链区作为cil-4rα的ecd与第一cfc之间的唯一接头。在其他具体的实施方式中，cil-13rα1的ecd和第二cfc之间的唯一接头包含与犬中天然发现的蛋白(包括其天然存在的变体)中的氨基酸序列相同的氨基酸序列。在相关的实施方式中，第二犬铰链区作为cil-13rα1的ecd与第二cfc之间的唯一接头。
9、在同二聚体组合物的更具体的实施方式中，cil-4rα的ecd和第一cfc之间的唯一接头包含与犬中天然发现的蛋白(包括其天然存在的变体)中的氨基酸序列相同的氨基酸序列，和cil-13rα1的ecd和第二cfc之间的唯一接头包含与犬中天然发现的蛋白质(包括其天然存在的变体)中的氨基酸序列相同的氨基酸序列。在相关的实施方式中，第一犬铰链区作为cil-4rα的ecd与第一cfc之间的唯一接头，并且第二犬铰链区作为cil-13rα1的ecd与第二cfc之间的唯一接头。
10、在同二聚体组合物的具体实施方式中，cil-4rα-cfc融合蛋白仅由与犬中天然发现的蛋白(包括其天然存在的变体)的氨基酸序列相同的氨基酸序列构成。在相关的实施方式中，cil-13rα1-cfc融合蛋白仅由与犬中天然发现的蛋白(包括其天然存在的变体)的氨基酸序列相同的氨基酸序列构成。在具体的实施方式中，cil-4rα-cfc融合蛋白和cil-13rα1-cfc融合蛋白(包括其天然存在的变体)均仅由犬中天然存在的氨基酸序列构成。
11、在同二聚体组合物的某些实施方式中，cil-4rα-cfc融合蛋白包含与seq id no:5的氨基酸序列具有至少90％、95％或99％同一性的氨基酸序列。在特定的实施方式中，cil-4rα-cfc融合蛋白包含seq id no:5的氨基酸序列。在其他的实施方式中，cil-4rα-cfc融合蛋白包含seq id no:8的氨基酸序列。在其他实施方式中，cil-4rα-cfc融合蛋白包含seqid no:11的氨基酸序列。在其他实施方式中，cil-4rα-cfc融合蛋白包含seq id no:12的氨基酸序列。
12、在同二聚体组合物的具体实施方式中，cil-13rα1-cfc融合蛋白包含与seq idno:6的氨基酸序列具有至少90％、95％或99％同一性的氨基酸序列。在特定的实施方式中，cil-13rα1-cfc融合蛋白包含seq id no:6的氨基酸序列。在其他实施方式中，cil-13rα1-cfc融合蛋白包含seq id no:9的氨基酸序列。
13、在本发明的另一方面，所述组合物包含异二聚体，所述异二聚体包含犬白介素-4受体α-cfc融合蛋白(cil-4rα-cfc)和白介素-13受体α1-cfc融合蛋白(cil-13rα1-cfc)。cil-4rα-cfc融合蛋白包含结合犬白介素-4(cil-4)的犬白介素-4受体α(cil-4rα)的胞外结构域(ecd)或其片段，和cfc(本文中表示为第一cfc)，而cil-13rα1-cfc融合蛋白包含结合犬白介素-13(cil-13)的犬白介素-13受体α1(cil-13rα1)的胞外结构域(ecd)或其片段，和cfc(本文中表示为第二cfc)。在特定的实施方式中，第一cfc(即，被cil-4rα-cfc融合蛋白包含)和第二cfc(即，被cil-13rα1cfc包含)两者都是已经被特异性基因修饰以促进它们异二聚体缔合的igg-b。
14、因此，在异二聚体组合物的特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含l117y/f173a/y175v的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含t132l/r160l/t162w的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含l117y/f173a/y175v的氨基酸置换，而第二cfc与seq idno:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含t132l/r160l/t162w的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含l117y/f173a/y175v的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含t132l/r160l/t162w的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含l117y/f173a/y175v的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含t132l/r160l/t162w的氨基酸置换。
15、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含t132l/r160l/t162w的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含l117y/f173a/y175v的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含t132l/r160l/t162w的氨基酸置换，而第二cfc与seq idno:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含l117y/f173a/y175v的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含t132l/r160l/t162w的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含l117y/f173a/y175v的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含t132l/r160l/t162w的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含l117y/f173a/y175v的氨基酸置换。
16、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含t132w的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含t132s/l134a/y175v的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含t132w的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含t132s/l134a/y175v的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含t132w的氨基酸置换，而第二cfc与seq idno:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含t132s/l134a/y175v的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含t132w的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含t132s/l134a/y175v的氨基酸置换。
17、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含t132s/l134a/y175v的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含t132w的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含t132s/l134a/y175v的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含t132w的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含t132s/l134a/y175v的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含t132w的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含t132s/l134a/y175v的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含t132w的氨基酸置换。
18、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含t132w/s120c的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含t132s/l134a/y175v/y115c的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含t132w/s120c的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含t132s/l134a/y175v/y115c的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含t132w/s120c的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含t132s/l134a/y175v/y115c的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含t132w/s120c的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含t132s/l134a/y175v/y115c的氨基酸置换。
19、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含t132s/l134a/y175v/y115c的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含t132w/s120c的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含t132s/l134a/y175v/y115c的氨基酸置换，而第二cfc与seqid no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含t132w/s120c的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含t132s/l134a/y175v/y115c的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含t132w/s120c的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含t132s/l134a/y175v/y115c的氨基酸置换，而第二cfc与seqid no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含t132w/s120c的氨基酸置换。
20、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k177d/r160d的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含d167k/e122k的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k177d/r160d的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含d167k/e122k的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k177d/r160d的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含d167k/e122k的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k177d/r160d的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含d167k/e122k的氨基酸置换。
21、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含d167k/e122k的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k177d/r160d的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含d167k/e122k的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k177d/r160d的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含d167k/e122k的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k177d/r160d的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含d167k/e122k的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k177d/r160d的氨基酸置换。
22、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含s130h/f173a的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含y115t/t162f的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含s130h/f173a的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含y115t/t162f的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含s130h/f173a的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含y115t/t162f的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含s130h/f173a的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含y115t/t162f的氨基酸置换。
23、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含y115t/t162f的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含s130h/f173a的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含y115t/t162f的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含s130h/f173a的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含y115t/t162f的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含s130h/f173a的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含y115t/t162f的氨基酸置换，而第二cfc与seq idno:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含s130h/f173a的氨基酸置换。
24、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含f173l的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k177r的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq idno:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含f173l的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k177r的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含f173l的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k177r的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含f173l的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k177r的氨基酸置换。
25、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k177r的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含f173l的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq idno:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k177r的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含f173l的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k177r的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含f173l的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k177r的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含f173l的氨基酸置换。
26、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k126e/k177w的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含s113r/d167v/f173t的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k126e/k177w的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含s113r/d167v/f173t的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k126e/k177w的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含s113r/d167v/f173t的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k126e/k177w的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含s113r/d167v/f173t的氨基酸置换。
27、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含s113r/d167v/f173t的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k126e/k177w的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含s113r/d167v/f173t的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k126e/k177w的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含s113r/d167v/f173t的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k126e/k177w的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含s113r/d167v/f173t的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k126e/k177w的氨基酸置换。
28、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k126e/k177w/y115c的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含s113r/d167v/f173t/s120c的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k126e/k177w/y115c的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含s113r/d167v/f173t/s120c的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k126e/k177w/y115c的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含s113r/d167v/f173t/s120c的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k126e/k177w/y115c的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含s113r/d167v/f173t/s120c的氨基酸置换。
29、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含s113r/d167v/f173t/s120c的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k126e/k177w/y115c的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含s113r/d167v/f173t/s120c的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k126e/k177w/y115c的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含s113r/d167v/f173t/s120c的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k126e/k177w/y115c氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含s113r/d167v/f173t/s120c的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k126e/k177w/y115c的氨基酸置换。
30、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k136e/k177w的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含e123n/d167v/f173t的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k136e/k177w的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含e123n/d167v/f173t的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k136e/k177w的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含e123n/d167v/f173t的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k136e/k177w的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含e123n/d167v/f173t的氨基酸置换。
31、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含e123n/d167v/f173t的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k136e/k177w的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含e123n/d167v/f173t的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k136e/k177w的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含e123n/d167v/f173t的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k136e/k177w的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含e123n/d167v/f173t的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k136e/k177w的氨基酸置换。
32、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k126d/d167m/y175a的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含q111r/s113r/t132v/k177v的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k126d/d167m/y175a的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含q111r/s113r/t132v/k177v的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k126d/d167m/y175a的氨基酸置换，而第二cfc与氨基酸序列seq id no:2具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含q111r/s113r/t132v/k177v的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含k126d/d167m/y175a的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含q111r/s113r/t132v/k177v/的氨基酸置换。
33、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含q111r/s113r/t132v/k177v的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含氨基酸置换k126d/d167m/y175a。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含q111r/s113r/t132v/k177v的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k126d/d167m/y175a的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含q111r/s113r/t132v/k177v的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k126d/d167m/y175a的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含q111r/s113r/t132v/k177v的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含k126d/d167m/y175a的氨基酸置换。
34、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含y115s/k136y/t132m/k177v的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含氨基酸置换e122g/e123d/s130q/y175a。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含y115s/k136y/t132m/k177v的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含e122g/e123d/s130q/y175a的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含y115s/k136y/t132m/k177v的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含e122g/e123d/s130q/y175a的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含y115s/k136y/t132m/k177v的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含e122g/e123d/s130q/y175a的氨基酸置换。
35、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含e122g/e123d/s130q/y175a的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含y115s/k136y/t132m/k177v的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含e122g/e123d/s130q/y175a的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含y115s/k136y/t132m/k177v的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含e122g/e123d/s130q/y175a的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含y115s/k136y/t132m/k177v的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含e122g/e123d/s130q/y175a的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含y115s/k136y/t132m/k177v的氨基酸置换。
36、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含l117d/l134e的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含l117k/t132k的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含l117d/l134e的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含l117k/t132k的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含l117d/l134e的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含l117k/t132k的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含l117d/l134e的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含l117k/t132k的氨基酸置换。
37、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含l117k/t132k的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含l117d/l134e的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含l117k/t132k的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含l117d/l134e的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含l117k/t132k的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含l117d/l134e的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含l117k/t132k的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含l117d/l134e的氨基酸置换。
38、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含l134d/k136s的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含e122q/s130k的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含l134d/k136s的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含e122q/s130k的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含l134d/k136s的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含e122q/s130k的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含l134d/k136s的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含e122q/s130k的氨基酸置换。
39、在异二聚体组合物的其他特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含e122q/s130k的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含l134d/k136s的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含e122q/s130k的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含l134d/k136s的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含e122q/s130k的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含l134d/k136s的氨基酸置换。在异二聚体组合物的其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列，并且还包含e122q/s130k的氨基酸置换，而第二cfc与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含l134d/k136s的氨基酸置换。
40、在包含异二聚体的组合物的更特定的实施方式中，cil-4rα-cfc融合蛋白包含seqid no:18的氨基酸序列并且il-13rα1-cfc融合蛋白包含seq id no:19的氨基酸序列。
41、在异二聚体组合物的特定实施方式中，第一cfc包含与seq id no:1的氨基酸序列具有至少90％、95％或98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第一cfc包含与seqid no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％或98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％或98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:3的氨基酸序列具有至少90％、95％或98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第一cfc包含与seq id no:4的氨基酸序列具有至少90％、95％或98％同一性的氨基酸序列。
42、在异二聚体组合物的某些实施方式中，第二cfc包含与seq id no:1的氨基酸序列具有至少90％、95％或98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第二cfc包含与seqid no:2的氨基酸序列具有至少90％、95％或98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第二cfc包含与seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％或98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第二cfc包含与seq id no:3的氨基酸序列具有至少90％、95％或98％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第二cfc包含与seq id no:4的氨基酸序列具有至少90％、95％或98％同一性的氨基酸序列。在特定实施方式中，第一cfc和第二cfc是相同的。在其他实施方式中，第一cfc和第二cfc是不同的。
43、在异二聚体组合物的某些实施方式中，cil-4rα-cfc融合蛋白还包含犬铰链区(本文表示为第一犬铰链区)。在相关实施方式中，cil-13rα1-cfc融合蛋白还包含犬铰链区(本文中表示为第二犬铰链区)。在特定实施方式中，第一犬铰链区和第二犬铰链区是相同的。在其他实施方式中，第一犬铰链区域和第二犬铰链区域是不同的。犬铰链区可以作为cil-4rα的ecd与第一cfc之间的接头以及作为cil-13rα1的ecd与第二cfc之间的接头。
44、在异二聚体组合物的特定实施方式中，第一犬铰链区包含与seq id no:21的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性的氨基酸序列。第一犬铰链区包含与seqid no:22的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第一犬铰链区包含与seq id no:23的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第一犬铰链区包含与seq id no:24的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性的氨基酸序列。
45、在异二聚体组合物的某些实施方式中，第二犬铰链区包含与seq id no:21的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性的氨基酸序列。第二犬铰链区包含与seqid no:22的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第二犬铰链区包含与seq id no:23的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性的氨基酸序列。在其他实施方式中，第一犬科动物铰链区包含与seq id no:24的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性的氨基酸序列。在特定实施方式中，第一犬铰链区和第二犬铰链区是相同的。在其他实施方式中，第一犬铰链区域和第二犬铰链区域是不同的。在某些实施方式中，犬铰链区和cfc均来自igga。在其他实施方式中，犬铰链区和cfc均来自iggb。在其他实施方式中，犬铰链区和cfc均来自iggc。在其他实施方式中，犬铰链区和cfc均来自iggd。
46、在异二聚体组合物的特定实施方式中，cil-4rα的ecd和第一cfc之间的唯一接头包含与犬中天然发现的蛋白(包括其天然存在的变体)中的氨基酸序列相同的氨基酸序列。在相关实施方式中，第一犬铰链区作为cil-4rα的ecd与第一cfc之间的唯一接头。在其他特定实施方式中，cil-13rα1的ecd和第二cfc之间的唯一接头包含与犬中天然发现的蛋白(包括其天然存在的变体)中的氨基酸序列相同的氨基酸序列。在相关实施方式中，第二犬铰链区作为cil-13rα1的ecd与第二cfc之间的唯一接头。在异二聚体组合物的更特定的实施方式中，cil-4rα的ecd和第一cfc之间的唯一接头包含与犬中天然发现的蛋白(包括其天然存在的变体)中的氨基酸序列相同的氨基酸序列，并且cil-13rα1的ecd和第二cfc之间的唯一接头包含与犬中天然发现的蛋白(包括其天然存在的变体)中的氨基酸序列相同的氨基酸序列。在相关实施方式中，第一犬铰链区作为cil-4rα的ecd与第一cfc之间的唯一接头，并且第二犬铰链区作为cil-13rα1的ecd与第二cfc之间的唯一接头。
47、本发明的任何组合物还可包含抗瘙痒抗体。在特定实施方式中，抗瘙痒抗体是犬抗体。在更特定的实施方式中，抗瘙痒抗体是针对犬白介素31(cil-31)的犬抗体。在其他实施方式中，抗瘙痒抗体是犬源化抗体。在特定的实施方式中，犬源化抗瘙痒抗体是针对cil-31的抗体。在更特定的实施方式中，针对cil-31的犬源化抗体包含含有seq id no:14的氨基酸序列的重链和含有seq id no:15的氨基酸序列的轻链。在替代的实施方式中，抗cil-31的犬源化抗体包含含有seq id no:16的氨基酸序列的重链和含有seq id no:17的氨基酸序列的轻链。
48、在组合物的其他实施方式中，抗瘙痒抗体是针对犬白介素31r(cil-31r)的犬抗体。在某些实施方式中，抗瘙痒抗体是针对cil-31r的犬源化抗体。在其他实施方式中，抗cil-31r的犬源化抗体包含含有seq id no:26或seq id no:27的氨基酸序列的重链和含有seq id no:29、seq id no:30或seq id no:31的氨基酸序列的轻链。在其他实施方式中，抗cil-31r的犬源化抗体包含含有seq id no:33或seq id no:34的氨基酸序列的重链和含有seq id no:36、seq id no:37、seq id no:38或seq id no:39的氨基酸序列的轻链。在其他实施方式中，抗cil-31r的犬源化抗体包含seq id no:41、seq id no:42、或seq id no:43的氨基酸序列的重链和含有seq id no:45、seq id no:46、或seq id no:47的氨基酸序列的轻链。
49、本发明的任何组合物还可以进一步包含一种或多种另外的治疗组分。在特定的实施方式中，另外的治疗组分是janus激酶(jak)抑制剂。在其他实施方式中，另外的治疗组分是脾酪氨酸激酶(syk)抑制剂。在其他实施方式中，另外的治疗组分是th2细胞上表达的趋化受体同源分子的拮抗剂。
50、在具体实施方式中，jak抑制剂是：
51、
52、其中r1是任选地被羟基取代的c1-4烷基，及其药学上可接受的盐。
53、在替代实施方式中，jak抑制剂是：
54、
55、及其药学上可接受的盐。
56、在其他实施方式中，jak抑制剂是：
57、
58、及其药学上可接受的盐。
59、本发明还包括治疗特应性皮炎的方法，其包括向患有特应性皮炎的犬施用本发明的任何组合物。
60、通过参考下面的附图说明和具体实施方式将更好地理解本发明的这些和其他方面。
1.一种组合物，其包含含有犬白介素-4受体α-犬片段可结晶区融合蛋白对(cil-4rα-cfc融合蛋白)的同二聚体和含有犬白介素-13受体α1-犬片段可结晶区融合蛋白对(cil-13rα1-cfc融合蛋白)的同二聚体；
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一cfc和所述第二cfc各自包含与选自以下的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性的氨基酸序列：seq id no:1、seqid no:2、seq id no:3、seq id no:4或seq id no:51。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述cil-4rα-cfc融合蛋白对中的每一个还包含第一犬铰链区；其中所述第一犬铰链区作为所述cil-4rα的ecd与所述第一cfc之间的接头；和
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述第一犬铰链区和所述第二犬铰链区各自包含与选自以下的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性的氨基酸序列：seqid no:21、seq id no:22、seq id no:23和seq id no:24。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述cil-4rα的ecd包含与seq idno:48的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述cil-13rα1的ecd与seq id no:49的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性。
7.根据权利要求3-6中任一项所述的组合物，其中所述第一犬铰链区作为所述cil-4rα的ecd与所述第一cfc之间的唯一接头；并且其中所述cil-4rα的ecd与所述第一cfc之间的唯一接头包含与犬中天然发现的蛋白中的氨基酸序列相同的氨基酸序列，所述天然发现的蛋白包括其天然存在的变体。
8.根据权利要求3-7中任一项所述的组合物，其中所述第二犬铰链区作为所述cil-13rα1的ecd与所述第二cfc之间的唯一接头；并且其中所述cil-13rα1的ecd与所述第二cfc之间的唯一接头包含犬中天然发现的蛋白中的氨基酸序列，所述天然发现的蛋白包括其天然存在的变体。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中所述cil-4rα-cfc融合蛋白对中的每一个仅由与犬中天然发现的蛋白的氨基酸序列相同的氨基酸序列组成，所述天然发现的蛋白包括其天然存在的变体。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中所述cil-13rα1-cfc融合蛋白对中的每一个仅由与犬中天然发现的蛋白的氨基酸序列相同的氨基酸序列组成，所述天然发现的蛋白包括其天然存在的变体。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述cil-4rα-cfc融合蛋白对中的每一个包含与seq id no:5的氨基酸序列具有至少90％、95％或99％同一性的氨基酸序列。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述cil-4rα-cfc融合蛋白对中的每一个包含选自以下的氨基酸序列：seq id no:5、seq id no:8、seq id no:11和seq id no:12。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中所述cil-13rα1-cfc融合蛋白对中的每一个包含与seq id no:6的氨基酸序列具有至少90％、95％或99％同一性的氨基酸序列。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述cil-13rα1-cfc融合蛋白对中的每一个包含选自seq id no:6和seq id no:9的氨基酸序列。
15.一种组合物，其包含含有犬白介素-4受体α-cfc融合蛋白(cil-4rα-cfc)和白介素-13受体α1-cfc融合蛋白(cil-13rα1-cfc)的异二聚体；
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述第一cfc和所述第二cfc各自包含与选自以下的氨基酸序列具有至少90％、95％或99％同一性的氨基酸序列：seq id no:1、seq idno:2、seq id no:3、seq id no:4或seq id no:51。
17.根据权利要求15或16所述的组合物，其中所述cil-4rα-cfc融合蛋白还包含第一犬铰链区；其中所述第一犬铰链区作为所述cil-4rα的ecd与所述第一cfc之间的接头；和
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述第一犬铰链区和所述第二犬铰链区各自包含与选自以下的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或100％同一性的氨基酸序列：seqid no:21、seq id no:22、seq id no:23和seq id no:24。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的组合物，其中所述第一cfc与选自seq id no:2和seq id no:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含l117y/f173a/y175v的氨基酸置换；并且其中所述第二cfc与选自seq id no:2和seq idno:51的氨基酸序列具有至少90％、95％、99％或100％同一性，并且还包含t132l/r160l/t162w的氨基酸置换。
20.根据权利要求15-19中任一项所述的组合物，其中所述cil-4rα-cfc包含seq idno:18的氨基酸序列并且所述il-13rα1包含seq id no:19的氨基酸序列。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含选自针对犬il-31r的犬源化抗体和针对犬il-31r的犬抗体的抗体。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述针对犬il-31r的犬源化抗体选自以下：
23.根据权利要求1-22中任一项所述的组合物，其还包含一种或多种选自以下的另外的组分：janus激酶(jak)抑制剂、脾酪氨酸激酶(syk)抑制剂、或th2细胞上表达的趋化受体同源分子的拮抗剂。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述jak抑制剂选自以下：
25.一种治疗特应性皮炎的方法，其包括向患有特应性皮炎的犬施用权利要求1-24中任一项所述的组合物。
