本发明涉及疾病治疗和药物领域。具体的，本发明涉及骨质疏松的治疗方法，以及相关的药物组合物。
背景技术：
1、骨质疏松症是骨吸收大于骨形成所致的骨重建失衡引起的全身性代谢性疾病。骨质疏松症按照原因分类可分为原发性骨质疏松症、继发性骨质疏松症和特发性骨质疏松症三类。绝经后骨质疏松症属于原发性骨质疏松症，发生于绝经后5～10年。人体骨稳态的维持主要由破骨细胞和成骨细胞共同完成，破骨细胞负责骨吸收，成骨细胞负责骨形成。骨髓单核细胞(bmms)是一种造血干细胞，可以分化为破骨细胞。当骨稳态失衡，bmms形成破骨细胞增多时，引起骨质疏松症等骨代谢性疾病，严重影响患者的生活水平。
2、目前一般都是采用药物对骨质疏松进行干预治疗。由于骨质疏松可能由多种原因引起，导致在进行药物干预时需要有目的地进行实施，而目前没有一种药物可以针对不同原因引起的骨质疏松进行有效的防治。
3、ont-380别名为tucatinib、irbinitinib,arry-380等，是一种具有口服活性、可逆的、atp竞争性的erbb2小分子抑制剂。ont-380能够在多种her2依赖性的肿瘤异种移植模型中抑制肿瘤的生长，具有潜在的抗肿瘤活性。
4、nvp-bhg712是一种特异性的ephb4抑制剂，可抑制vegfr2，呈剂量依赖性抑制a375稳转黑色素瘤细rtk自磷酸化。ephb4是酪氨酸蛋白激酶受体家族中eph家族的重要成员之一。ephb4在肿瘤的发生发展中起着重要的调节作用，促进多种肿瘤的转移，对肿瘤预后有重要的调节；ephb4也调节内皮细胞生物学行为，对胚胎血管形成过程中发挥及其关键的作用；ephb4基因敲除小鼠表现出明显的血管发育障碍。nvp-bhg712对破骨细胞作用尚无报导，对破骨细胞形成和功能是否有抑制作用以及nvp-bhg712对绝经后骨质疏松症等骨代谢性疾病是否有治疗作用仍然未知。
5、本领域还需要对影响骨质疏松的生理机制和生化途径进一步的研究，以及从中发掘新的药物在治疗骨质疏松中的应用。
技术实现思路
1、本发明首次发现ont-380，或ont-380与nvp-bhg712的组合能有效抑制破骨细胞作用，不仅抑制破骨细胞形成，也抑制破骨细胞骨吸收功能，并且能够抑制哺乳动物的骨质疏松症的形成。本发明由此提供了治疗骨质疏松症的新药物。
2、在本发明的其中一个方面，提供了一种治疗骨质疏松症的方法，包括对需要这种治疗的患者施用治疗有效量的ont-380或其药学上可接受的盐，或施用治疗有效量的ont-380或其药学上可接受的盐与nvp-bhg712或其药学上可接受的盐的组合。
3、在本发明的其中一个方面，提供了一种处理骨质疏松症的方法，所述方法包括施用ont-380或其药学上可接受的盐，或施用治疗有效量的ont-380或其药学上可接受的盐与nvp-bhg712或其药学上可接受的盐的组合，所述方法为体外非治疗性的方法。例如，所述方法可用于在培养液中处理用于研究骨质疏松症的分离的组织或细胞。
4、ont-380为具有下式的化合物：
5、
6、nvp-bhg712为具有下式的化合物：
7、
8、在本发明的其中又一种实施方式中，以介于10mg与1000mg之间的剂量施用ont-380或其药学上可接受的盐。优选的，以1000、500、400、300、250、200、100、95、90、85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10mg/kg体重的剂量施用ont-380或其药学上可接受的盐。更优选的，以300、250、200、100或50mg/kg体重的剂量施用ont-380或其药学上可接受的盐。
9、在本发明的其中又一种实施方式中，以介于0.1mg与50mg之间的剂量施用nvp-bhg712或其药学上可接受的盐。在本发明的其中一种实施方式中，以50、45、40、35、30、25、20、15、10、5、4、3、2、1、0.5、0.1、0.05或0.01mg/kg体重的剂量施用nvp-bhg712或其药学上可接受的盐。更优选的，以40、20、10、5或1mg/kg体重的剂量施用nvp-bhg712或其药学上可接受的盐。
10、在本发明的其中一种实施方式中，以药物组合物的形式施用所述化合物或或其药学上可接受的盐，所述药物组合物另外包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
11、在本发明的其中一种实施方式中，所述化合物或其药学上可接受的盐以每天或每隔2-3天给药。
12、在本发明的其中一个方面，提供了ont-380或其药学上可接受的盐，或是ont-380或其药学上可接受的盐与nvp-bhg712或其药学上可接受的盐的组合在用于制备治疗骨质疏松症的药物中的用途。
13、在本发明的其中一种实施方式中，所述药物包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
14、在本发明的其中一种实施方式中，所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量为介于0.01mg与1000mg之间。在本发明的其中一种实施方式中，所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量为介于0.1mg与500mg/kg体重之间，例如为500、300、250、200、100、50、40、20、10、5或1mg/kg体重。
15、在本发明的其中一个方面，提供了一种抑制破骨细胞分化和/或活性的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者施用治疗有效量的ont-380或其药学上可接受的盐，或是ont-380或其药学上可接受的盐与nvp-bhg712或其药学上可接受的盐的组合。
16、在本发明的其中一个方面，提供了一种抑制破骨细胞分化和/或活性的方法，所述方法包括施用ont-380或其药学上可接受的盐，或是ont-380或其药学上可接受的盐与nvp-bhg712或其药学上可接受的盐的组合，所述方法为体外非治疗性的方法。例如，所述方法可用于在培养液中处理分离的组织或细胞。
17、在本发明的其中又一种实施方式中，以介于10mg与1000mg之间的剂量施用ont-380或其药学上可接受的盐。优选的，以1000、500、400、300、250、200、100、95、90、85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10mg/kg体重的剂量施用ont-380或其药学上可接受的盐。更优选的，以300、250、200或100mg/kg体重的剂量施用ont-380或其药学上可接受的盐。
18、在本发明的其中又一种实施方式中，以介于0.1mg与50mg之间的剂量施用nvp-bhg712或其药学上可接受的盐。在本发明的其中一种实施方式中，以50、45、40、35、30、25、20、15、10、5、4、3、2、1、0.5、0.1、0.05或0.01mg/kg体重的剂量施用nvp-bhg712或其药学上可接受的盐。更优选的，以50、40、20、10、5或1mg/kg体重的剂量施用nvp-bhg712或其药学上可接受的盐。
19、在本发明的其中一种实施方式中，以药物组合物的形式施用所述化合物或或其药学上可接受的盐，所述药物组合物另外包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
20、在本发明的其中一种实施方式中，所述化合物或其药学上可接受的盐以每天或每隔2-3天给药。
21、在本发明的其中一个方面，提供了ont-380或其药学上可接受的盐，或是ont-380或其药学上可接受的盐与nvp-bhg712或其药学上可接受的盐的组合在用于制备抑制破骨细胞分化和/或活性的药物中的用途。
22、在本发明的其中一种实施方式中，所述药物包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
23、在本发明的其中一种实施方式中，所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量为介于0.01mg与1000mg之间。在本发明的其中一种实施方式中，所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量为介于0.1mg与50mg/kg体重之间，例如为500、300、250、200、100、50、40、20、10、5或1mg/kg体重。
24、需要本文所述的方法和药物(药物组合物)的对象可以是哺乳动物，包括人或者非人灵长类如猴。哺乳动物还可以是其它动物，例如大鼠、小鼠、兔、猪、狗等。所述哺乳动物可以是家养动物，例如猫或者狗。
25、骨骼不断地经历所谓的重建过程。在骨质疏松症中发生骨质流失，因为正常的重建过程或骨转换移除的骨骼比其取代的多。骨重建涉及两个不同的阶段：骨再吸收(分解)和骨形成。钙储存于骨骼中，当身体需要它的时候，被称作破骨细胞的骨细胞附着于骨表面并将其分解，在骨中留下空腔。然后被称作成骨细胞的骨形成细胞用被称作类骨质的有机基质填充空腔。然后类骨质自发地与磷酸钙矿化以重新形成硬骨骼。
26、除非另作说明，如本文所用术语“骨质疏松症”指个体骨矿物质密度的任何降低或减少，包括世界卫生组织(who)所定义的骨质疏松症和骨质减少。who将在正常值一个标准偏差内或相应的t分数小于-1的骨矿物质密度定义为可接受的骨矿物质密度。who将骨矿物质密度在正常值的1至2.5个标准偏差内或相应的t分数为-1至-2.5定义为骨质减少，who将骨质疏松症的特征描述为更为严重形式的骨质减少，并将骨矿物质密度与正常值的标准偏差小于2.5或相应的t分数小于-2.5定义为骨质疏松症。在本发明的其中一个方面，“骨质疏松症”包括绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis,pmpo)，是由于女性绝经后卵巢衰退进而雌激素缺乏或紧急撤退引起的严重影响中老年人身心健康的骨质疏松症。
27、除非另作说明，术语“治疗”和“治疗和预防”在本文可相互使用，指涉及受骨质疏松症折磨或以其他方式有发生骨质疏松症危险的个体的方法，并且指任何影响个体骨矿物质密度或结构的方法，包括使受骨质疏松症折磨的个体增加骨矿物质密度，延缓骨矿物质密度减少的速率或发生，保持正常的骨矿物质密度，或逆转某些或全部的骨矿物质密度减少或不足。
28、本发明的药物组合物中的活性成分可以以原料化合物的形式给药，另外也可将活性成分，任选地以药学上可接受的盐的形式，与一种或多种佐剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他常规的药物辅料一起引入药物组合物。
29、佐剂包括防腐剂、润湿剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。例如可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂来确保防止微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。还可取的是包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)引起可注射的药物形式的吸收延长。
30、如果需要的话，所述化合物的药物组合物还可含有少量的辅助性物质，如润湿剂或乳化剂、ph缓冲剂、抗氧化剂等，例如像柠檬酸、失水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、丁基化羟基甲苯等。
31、化合物的“药学上可接受的盐”表示药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理活性的盐。药学上可接受的盐是无毒的。
32、药学上可接受的酸加成盐的例子包括与以下酸形成的盐：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；以及有机酸，如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对甲苯磺酸和水杨酸等。
33、可以通过任意便利的适合于期望疗法的途径给予本发明的药物组合物。优选的给药途径包括口服给药，特别是以片剂、胶囊、锭剂、散剂和液体形式；和胃肠外给药，特别是皮肤、皮下、肌内和静脉内注射。本发明的药物组合物可以由本领域技术人员通过使用适合于期望制剂的标准方法和常规技术制备。如果需要，则可以使用适合于使活性成分缓释的组合物。
34、为从本发明药物组合物中的活性成分制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还能用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。
35、需要时，可以应用适合提供活性成分缓释的组合物。
36、药物制剂优选为单位剂型。这类形式中，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，如包装的片剂、胶囊，以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适合数量的任何这些剂型的包装形式。
37、“治疗有效量”是当对患者施用时会改善疾病的症状的本发明化合物的量。治疗有效量旨在包括能有效治疗、改善或减轻骨质疏松症的严重程度的单独的化合物或化合物与其它活性成分组合的量。
38、以治疗有效量来施用本公开的化合物或它们的药学上可接受的盐，该量将根据多种因素情况而有所不同，所述因素包括所使用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合、特定疾病状态的严重程度以及接受治疗的主体。可以按每天约0.1至约1,000mg范围的剂量水平对患者施用本发明所述的化合物。对于体重约70公斤的正常成年人，每天每公斤体重约0.01至约100mg范围的剂量就是一个例子。然而，所使用的具体剂量可有所不同。例如，剂量可取决于多种因素，包括患者的要求、被治疗的病症的严重程度以及所使用的化合物的药理活性。为特定的患者确定最佳剂量是本领域普通技术人员所熟知的。
39、在一个实施方案中，本发明所述化合物的剂型可含有1000、500、400、300、250、200、100、95、90、85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10、5、4、3、2、1、0.5、0.1、0.05、0.01mg或更少的所述化合物。在一个实施方案中，本发明提供的治疗骨质疏松症的药物剂型含有的活性物质在0.01mg与1000mg之间。
40、在一个实施方案中，本发明提供的治疗骨质疏松症的药物的剂量介于0.01mg与1000mg/kg体重之间。
1.一种治疗骨质疏松症的方法，包括对需要这种治疗的患者施用治疗有效量的ont-380或其药学上可接受的盐，或ont-380或其药学上可接受的盐与nvp-bhg712或其药学上可接受的盐的组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中以介于10mg与1000mg之间的剂量施用ont-380或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中以300、250、200、100或50mg/kg体重的剂量施用ont-380或其药学上可接受的盐。
4.ont-380或其药学上可接受的盐，或ont-380或其药学上可接受的盐与nvp-bhg712或其药学上可接受的盐的组合在用于制备治疗骨质疏松症的药物中的用途，其中所述药物包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
5.根据权利要求4所述的用途，其中ont-380或其药学上可接受的盐的剂量为介于10mg与1000mg之间，例如为300、250、200、100或50mg。
6.一种抑制破骨细胞分化和/或活性的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者施用治疗有效量的ont-380或其药学上可接受的盐，或ont-380或其药学上可接受的盐与nvp-bhg712或其药学上可接受的盐的组合。
7.根据权利要求6所述的方法，其中以介于10mg与1000mg之间的剂量施用ont-380或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求6所述的方法，其中以300、250、200、100或50mg/kg体重的剂量施用ont-380或其药学上可接受的盐。
9.ont-380或其药学上可接受的盐，或ont-380或其药学上可接受的盐与nvp-bhg712或其药学上可接受的盐的组合在用于制备抑制破骨细胞分化和/或活性的药物中的用途，其中所述药物包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
10.根据权利要求9所述的用途，其中ont-380或其药学上可接受的盐的剂量为介于10mg与1000mg之间，例如为300、250、200、100或50mg。
