本发明属于生物医药，具体涉及一种高强度聚焦超声用敏化剂及其制备方法和应用。
背景技术：
1、高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，hifu)是近几年快速发展起来的一种微无创治疗肿瘤的方法，具有对人体损伤小、副作用小的优点。在hifu治疗过程中，聚焦的超声能量被传输到软组织中，超声换能器的聚焦区获得高声强，聚焦区以外的区域获得低声强，靶区内高强度超声的能量沉积，产生瞬时高温和机械/空化效应，从而消融和破坏病变组织，并且不会对周围的组织产生明显影响。目前hifu在乳腺、子宫、肝、肾及前列腺等部位良、恶性肿瘤的治疗中取得一定成效。
2、但是，在hifu的实际应用中，还存在一些关键问题亟待解决：(1)能量衰减：由于超声波在生物组织传播过程中具有呈指数衰减的特性，hifu发射的能量随着肿瘤深度距离增加而衰减，组织流动的血液亦会带走部分能量，胃肠内气体、骨骼的阻挡使得治疗窗减小等情况，均会削弱靶区能量积聚；虽然通过增加hifu的功率、延长治疗时间等方法能使其有所改善，但相应也会增加非靶区正常组织的损伤，如皮肤灼伤、神经、声通道及周围组织损伤等；(2)病灶实时监测：作为一种无创技术，聚焦超声在治疗过程中需要对靶组织状态和温度进行监测，为治疗提供指导和反馈；临床上主要采用磁共振引导的hifu消融(mrgfus)来实现，但mrgfus应用时难以精确监测已坏死组织，会导致部分肿瘤组织残留；(3)肿瘤边界识别：hifu消融肿瘤还无法做到准确地判断和识别肿瘤及其周围比邻组织结构的边界，导致肿瘤消融不完全或对周围正常组织产生损伤。作为治疗肿瘤的最佳体外无创性技术之一，解决以上关键问题对于hifu的临床应用和推广有着重大的意义。
技术实现思路
1、本发明的目的是针对上述技术问题，提供一种高强度聚焦超声用敏化剂，具有超声波响应活性，能够将吸收的超声波高效地转化为热能与活性氧自由基，用作hifu增效剂时，在超声辐照下可提高靶区温度，同时产生活性氧，协同hifu热消融杀伤肿瘤细胞，提高hifu的治疗效果。
2、本发明技术方案中的高强度聚焦超声用敏化剂，包括内核组分和外层组分，内核组分包括有机声敏剂、医学成像对比剂中的一种或两种，外层组分包括两亲性大分子化合物、磷脂类化合物中的一种或两种。
3、有机声敏剂进入体内会根据肿瘤分化程度、病理类型的不同显示出不同形状的荧光，用于hifu手术过程辅助成像。高强度聚焦超声用敏化剂中外层组分包裹有机声敏剂、医学成像对比剂，可以提高其稳定性，延长血液循环半衰期，减小因游离聚集而导致的荧光猝灭现象，同时增强对体内对肿瘤及其边界的磁共振成像、超声成像、光声成像和荧光成像效果。
4、进一步地，有机声敏剂为近红外区域吲哚花菁素ir系列有机染料，列举为吲哚菁绿(icg)、碘代吲哚菁绿(碘代icg)、ir-783、ir-806、ir-808、ir-820、ir-820、ir-825、cy染料中的一种或多种。
5、进一步地，医学成像对比剂为超声成像对比剂、磁共振成像对比剂中的一种或两种。
6、进一步地，超声成像对比剂选自液体氟化合物如全氟戊烷(pfp)、全氟辛溴烷(pfob)、全氟己烷(pfh)中的一种或多种。
7、优选地，超声成像对比剂使用时要进行乳化，乳化功率为60～80w，乳化时间为2～5min。
8、进一步地，磁共振成像对比剂为顺磁fe3o4纳米粒子、mn3o4纳米粒子、gd2o3纳米粒子、顺磁性金属离子、顺磁性金属离子络合物中的一种或多种。
9、进一步地，顺磁性金属离子为gd2+、mn2+、fe2+、gd3+、mn3+、fe3+中的一种或多种。
10、优选地，顺磁性金属离子为gd2+时，磁共振成像对比剂选自临床使用的钆喷酸葡胺、钆特酸葡胺、钆二甲胺、钆酸二钠、钆双胺、钆布醇中的至少一种。
11、进一步地，两亲性大分子化合物包括但不限于1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺-n-羧基-聚乙二醇5000(dspe-peg5000-cooh)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(dspe-mpeg2000)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇5000(dspe-mpeg5000)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺改性马来酰亚胺(dspe-maleimide)、甲氧基聚乙二醇-聚己内酯中的一种或多种。
12、进一步地，磷脂类化合物包括但不限于二棕榈酰磷脂酰胆碱(dppc)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(dspe)、二硬脂酰磷脂酰甘油(dspg)、胆固醇、大豆磷脂中的一种或多种。
13、进一步地，内核组分和外层组分的质量比为1：10～40。
14、进一步地，上述高强度聚焦超声用敏化剂的平均粒径为50～500nm。
15、进一步地，上述高强度聚焦超声用敏化剂的平均粒径为70～200nm。
16、进一步地，上述高强度聚焦超声用敏化剂内核组分还包括化疗药物。
17、上述高强度聚焦超声用敏化剂的制备方法，包括使用有机溶剂溶解内核组分和外层组分，旋蒸后得到聚合物薄膜，加入水合介质振荡使聚合物薄膜水化，超声后进行离心或水浴搅拌。
18、进一步地，有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
19、进一步地，有机溶剂相对内核组分和外层组分的用量为0.1～1.0ml/mg。
20、进一步地，旋蒸的温度为30～100℃，转速为30～80rpm，时间为20～60min。
21、进一步地，水合介质为pbs缓冲液、生理盐水、超纯水、5％葡萄糖溶液、10％蔗糖溶液中的一种或多种。
22、进一步地，水合介质的体积为有机溶剂体积的0.5～2.0倍。
23、进一步地，搅拌转速为50～100rpm，时间为20～100min。
24、进一步地，离心时转速为2000～15000rpm，时间为5～30min。
25、进一步地，水浴搅拌时温度为40～80℃，时间为1～5h。
26、进一步地，上述高强度聚焦超声用敏化剂的制备方法最终形成的是脂质体、聚合物微球、脂肪乳、胶束、水凝胶中的一种或多种。
27、进一步地，高强度聚焦超声用敏化剂形成脂质体时外层组分为两亲性大分子化合物和磷脂类化合物按照1：5～10的质量比混合。
28、进一步地，高强度聚焦超声用敏化剂形成胶束时外层组分为两亲性大分子化合物或两亲性大分子化合物与稳定剂和调节剂的混合物。
29、优选地，稳定剂包括但不限于胆酸钠、脱氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵中的一种或多种。
30、优选地，调节剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、n-乙烯吡咯烷酮、n-甲基-α-吡咯烷酮、十二烷基吡咯烷酮中的一种或多种。
31、优选地，内核组分含有医学成像对比剂时，以医学成像对比剂水合介质溶液的形式加入医学成像对比剂。
32、进一步地，上述高强度聚焦超声用敏化剂的制备方法中外层组分对内核组分的包封率为50～95％。
33、进一步地，上述高强度聚焦超声用敏化剂的制备方法中外层组分对内核组分的包封率为75～95％。
34、本发明还提供上述高强度聚焦超声用敏化剂在hifu增效剂中的应用。
35、进一步地，hifu增效剂使用于输出功率为2～200w的实施过程。
36、进一步地，hifu增效剂使用于输出功率为2～100w的实施过程。
37、相比现有技术，本发明的技术方案具有如下有益效果：
38、(1)所得由内核组分和外层组分组成的高强度聚焦超声用敏化剂，用于hifu增效剂时，能够提高fihu辐照后靶区热量沉积，改善超声在传播过程中的能量衰减情况，对病灶较深的肿瘤组织也有很好的杀伤效果，能够在相同功率下实现最优的治疗效果；
39、(2)有机声敏剂具有高灵敏度、高特异性的特点，辅助医学成像对比剂，可精准显示微小病变和深部组织病变，外层组分包裹可以提高其稳定性，延长血液循环半衰期，减小因游离聚集而导致的荧光猝灭现象；
40、(3)所述高强度聚焦超声用敏化剂，具有超声波响应活性，能够将吸收的超声波高效地转化为热能或活性氧自由基，提高其在hifu增效剂中的使用效果；
41、(3)所述高强度聚焦超声用敏化剂具有超声成像和磁共振成像的能力，有望精确区分肿瘤边界和正常组织，在hifu增效剂对病灶较深、体积较小的肿瘤组织进行彻底消融时，降低其对正常组织的损伤；
42、(5)所述hifu增效剂增效剂经过静脉给药后，能够有效富集在肿瘤部位，在hifu辐照下，肿瘤靶区的温度明显提升，加快肿瘤细胞凝固性坏死，提高hifu对于肿瘤的治疗效果；
43、(6)给药所述增效剂后，hifu辐照的肿瘤靶区与未给药增效剂的hifu辐照肿瘤靶区相比，温度提高5℃以上；
44、(7)所述增效剂可用于实体肿瘤的治疗，包括肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、胰腺癌、子宫肌瘤等。
1.一种高强度聚焦超声用敏化剂，其特征在于，包括内核组分和外层组分，内核组分包括有机声敏剂、医学成像对比剂中的一种或两种，外层组分包括两亲性大分子化合物、磷脂类化合物中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的高强度聚焦超声用敏化剂，其特征在于，有机声敏剂为近红外区域吲哚花菁素ir系列有机染料。
3.根据权利要求1所述的高强度聚焦超声用敏化剂，其特征在于，内核组分和外层组分的质量比为1：10～40。
4.根据权利要求1所述的高强度聚焦超声用敏化剂，其特征在于，所述高强度聚焦超声用载体的平均粒径为50～500nm。
5.一种如权利要求1所述的高强度聚焦超声用敏化剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括使用有机溶剂溶解内核组分和外层组分，旋蒸除去有机溶剂得到聚合物薄膜，加入水合介质振荡使聚合物薄膜水化，超声后离心或搅拌。
6.根据权利要求5所述的高强度聚焦超声用敏化剂的制备方法，其特征在于，旋蒸的温度为30～100℃，转速为30～80rpm，时间为20～60min。
7.根据权利要求5所述的高强度聚焦超声用敏化剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法最终形成的是脂质体、聚合物微球、脂肪乳、胶束、水凝胶中的一种或多种。
8.根据权利要求5所述的高强度聚焦超声用敏化剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法最终形成的是脂质体时，外层组分为两亲性大分子化合物和磷脂类化合物按照1：5～10的质量比混合。
9.根据权利要求5所述的高强度聚焦超声用敏化剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法中外层组分对内核组分的包封率为50～95％。
10.一种如权利要求1所述的高强度聚焦超声用敏化剂在hifu增效剂中的应用。
