本发明涉及以抑制rgma活性为特征的末梢神经病变或者伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的疼痛的预防或治疗剂以及使用其的预防或治疗方法。
背景技术：
1、星形胶质细胞(astrocyte)是存在于中枢神经系统的胶质细胞中的1种，具有如下多种功能：(1)在结构上支持神经元网络的功能，(2)介由物质运输来调节星形胶质细胞周围的各种条件的功能，(3)通过前突触、后突触、胶质细胞之间的密切关系而以3个细胞发挥的1个突触功能，(4)调节细胞外离子的浓度,(5)能量层面上的缓冲作用,以及(6)促进少突胶质细胞的髓鞘形成活性等。各种脑病中的如上所述的星形胶质细胞的功能受到关注，特别是与由伴随老化的星形胶质细胞的功能下降导致的阿尔茨海默症、帕金森症和认知障碍等神经退行性疾病、脑血管疾病以及精神疾病的关联性受到关注(非专利文献1～3)。
2、末梢神经病变是末梢神经的正常传导受到阻碍的病态。被末梢神经病变阻碍的神经的种类涉及运动神经、感觉神经和自主神经。末梢神经病变在临床学上被分为单神经病变(单神经病(mononeuropathy)，单一神经的病变)、多发单神经病变(多发性单神经病(multiple mononeuropathy)，处于不同区域的2个以上的神经的病变)或多发神经病变(多神经病(polyneuropathy)，左右对称产生的广泛的神经病变)，在病理学上被分为轴突在中心被入侵的轴突病变或髓鞘变性脱落的脱髓鞘病变。末梢神经病变会对运动神经、感觉神经和自主神经造成阻碍。其结果，特征是造成疼痛、感觉异常、麻痹、麻木、肌无力、出汗异常或排尿障碍等症状，并会随时间而恶化。作为末梢神经病变的主要原因，可举出由变形等身体因素导致的损伤、压迫、血液循环障碍、遗传因素、代谢异常等。糖尿病性神经病变包含多发神经病变和单神经病变，多发神经病变包含作为末梢神经系统的感觉神经、运动神经和自主神经病变。
3、作为对末梢神经病变的治疗药，在临床上使用甲基维生素b12(甲基钴胺素)(非专利文献4)，但是，在临床上有效的病例极其稀少。另外，伴随神经病变的运动麻痹虽然对日常生活造成深刻影响，但有效的治疗方法尚未确立。
4、rgm(repulsive guidance molecule)是最初被鉴定为视觉系统的轴突导向分子的膜蛋白(参照非专利文献5)。rgm家族包含被称为rgma、rgmb和rgmc的3种成员(非专利文献6)，已知至少rgma和rgmb以相同的信号传导机制发挥作用(参照非专利文献7)。rgmc在铁代谢中发挥重要的作用。
5、通过之后的研究明确了rgm具有非洲爪蟾(xenopus)和鸡胚中的轴突导向和层板形成，以及控制小鼠胚胎中的头部神经管的闭合等功能(参照非专利文献8)。在专利文献1中公开了含有抗rgm中和抗体作为有效成分的轴突再生促进剂。
6、rgma除发育阶段的功能之外，还能在成年人类和大鼠的中枢神经系统损伤后再表达，在大鼠中rgma抑制使脊髓损伤后的轴突生长亢进而促进功能恢复(参照非专利文献9)，因此认为rgma是中枢神经系统损伤后的轴突再生抑制剂。作为中和rgma的具体的抗体，例如记载于专利文献2(例如5f9、8d1)、专利文献3(例如ae12-1、ae12-1y)、专利文献4(例如r116a3、r70e4、r116a3c、rh116a3)中。
7、另外，已知抗rgma抗体对视神经脊髓炎具有效果(参照非专利文献10)。
8、如此，虽然在中枢神经系统损伤中明确了rgma的作用，但在末梢神经病变或者伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的疼痛症状中尚未鉴定出rgma的关联。
9、现有技术文献
10、专利文献
11、专利文献1： 国际公开 wo2012/087268号
12、专利文献2： 国际公开 wo2012/106356号
13、专利文献3： 国际公开 wo2012/112922号
14、专利文献4： 国际公开 wo2012/175236号
15、非专利文献
16、非专利文献1：dallerac g et al.,prog neurobiol.144:48-67(2016)
17、非专利文献2：gerkau nj et al.,j neurosci res.2017feb 2.
18、非专利文献3：alam q et al.,curr pharm des.22:541-8(2016)
19、非专利文献4：yamazaki et al.neurosci lett,170:195-197.(1994)
20、非专利文献5：stahl,b.,muller,b.,von boxberg,y.,cox,e.c.&bonhoeffer,f.biochemical characterization of a putative axonal guidance molecule of thechick visual system.neuron 5,735-743(1990)
21、非专利文献6：mueller et al.,philos.trans.r.soc.lond.b biol.sci.,361:1513-29,2006
22、非专利文献7：liu,x.,hashimoto,m.,horii,h.,yamaguchi,a.,naito,k.andyamashita,t.repulsive guidance molecule b inhibits neurite growth and isincreased after spinal cord injury.biochem.biophys.res.commun.382,795-800(2009)
23、非专利文献8：yamashita,t.,mueller,b.k.&hata,k.neogenin and repulsiveguidance molecule signaling in the central nervoussystem.curr.opin.neurobiol.17,29-34(2007)
24、非专利文献9：hata,k.et al.rgma inhibition promotes axonal growth andrecovery after spinal cord injury.j.cell biol.173,47-58(2006)
25、非专利文献10：harada k.et al.,inhibition ofrgma alleviates symptoms ina rat model of neuromyelitis optica.scientific reports 8:34 1-9(2018)
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种新型的末梢神经病变或者伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的疼痛的预防或治疗方法。
2、本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究。其结果发现rgma抑制物质可成为末梢神经病变的预防或治疗剂。另外，发现rgma抑制物质不仅改善末梢神经病变，还改善星形胶质细胞的病变或功能降低，由此对疼痛症状显示效果，因此，可成为对伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疼痛症状的预防或治疗剂，以至完成了本发明。
3、即，本发明涉及以下的各发明。
4、1.一种末梢神经病变的预防或治疗剂，包含rgm抑制物质。
5、2.根据项1所述的预防或治疗剂，其中，rgm抑制物质为rgma抑制物质。
6、3.根据项2所述的预防或治疗剂，其中，rgm抑制物质为抗rgma中和抗体或其片段。
7、4.根据项3所述的预防或治疗剂，其中，抗rgma中和抗体为人源化抗体。
8、5.根据项3或4所述的预防或治疗剂，其中，抗rgma中和抗体为识别选自序列号16、序列号36、序列号37、序列号38和序列号39中的氨基酸序列的抗体。
9、6.根据项3～5中任一项所述的预防或治疗剂，其中，抗rgma中和抗体为选自下述(a1)～(l1)中的抗体：
10、(a1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号5中记载的氨基酸序列的lcdr1、含有序列号6中记载的氨基酸序列的lcdr2和含有序列号7中记载的氨基酸序列的lcdr3，所述重链可变区包含含有序列号8中记载的氨基酸序列的hcdr1、含有序列号9中记载的氨基酸序列的hcdr2和含有序列号10中记载的氨基酸序列的hcdr3，
11、(b1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号11中记载的氨基酸序列的lcdr1、含有序列号12中记载的氨基酸序列的lcdr2和含有序列号13中记载的氨基酸序列的lcdr3，所述重链可变区包含含有序列号14中记载的氨基酸序列的hcdr1、含有序列号15中记载的氨基酸序列的hcdr2和在氨基酸序列中含有sfg的hcdr3，
12、(c1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号17中记载的氨基酸序列的lcdr1、含有序列号18中记载的氨基酸序列的lcdr2和含有序列号19中记载的氨基酸序列的lcdr3，所述重链可变区包含含有序列号20中记载的氨基酸序列的hcdr1、含有序列号21中记载的氨基酸序列的hcdr2和含有序列号22中记载的氨基酸序列的hcdr3，
13、(d1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号23中记载的氨基酸序列的lcdr1、含有序列号24中记载的氨基酸序列的lcdr2和含有序列号25中记载的氨基酸序列的lcdr3，所述重链可变区包含含有序列号26中记载的氨基酸序列的hcdr1、含有序列号27中记载的氨基酸序列的hcdr2和含有序列号28中记载的氨基酸序列的hcdr3，
14、(e1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的lcdr1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的lcdr2和含有序列号31中记载的氨基酸序列的lcdr3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的hcdr1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的hcdr2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的hcdr3，
15、(f1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的lcdr1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的lcdr2和含有序列号35中记载的氨基酸序列的lcdr3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的hcdr1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的hcdr2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的hcdr3，
16、(g1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的lcdr1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的lcdr2和含有序列号40中记载的氨基酸序列的lcdr3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的hcdr1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的hcdr2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的hcdr3，
17、(h1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的lcdr1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的lcdr2和含有序列号41中记载的氨基酸序列的lcdr3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的hcdr1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的hcdr2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的hcdr3，
18、(i1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的lcdr1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的lcdr2和含有序列号42中记载的氨基酸序列的lcdr3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的hcdr1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的hcdr2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的hcdr3，
19、(j1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的lcdr1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的lcdr2和含有序列号43中记载的氨基酸序列的lcdr3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的hcdr1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的hcdr2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的hcdr3，
20、(k1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的lcdr1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的lcdr2和含有序列号44中记载的氨基酸序列的lcdr3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的hcdr1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的hcdr2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的hcdr3，
21、(l1)包含轻链可变区以及重链可变区的抗rgma中和抗体，所述轻链可变区包含含有序列号29中记载的氨基酸序列的lcdr1、含有序列号30中记载的氨基酸序列的lcdr2和含有序列号45中记载的氨基酸序列的lcdr3，所述重链可变区包含含有序列号32中记载的氨基酸序列的hcdr1、含有序列号33中记载的氨基酸序列的hcdr2和含有序列号34中记载的氨基酸序列的hcdr3。
22、7.根据项1～6中任一项所述的预防或治疗剂，其中，末梢神经病变选自糖尿病性神经病变、包埋性神经病变(腕管综合征、肘部尺神经病变、腓总神经麻痹或踝管综合征)、家族性淀粉样变性多神经病、中毒性神经病、癌性神经病、免疫介导的神经病(吉兰-巴雷综合征(gbs)或慢性炎症性脱髓鞘性多神经病(cidp))、伴随胶原病的神经病、crow-fukase综合征(poems综合征)、遗传性神经病(charcor-marie-tooth病)、带状疱疹后神经痛、由aids或莱姆病导致的末梢神经病变、尿毒症、多灶性运动神经病、血管炎性神经病。
23、8.根据项1～6中任一项所述的预防或治疗剂，其中，末梢神经病变为糖尿病性神经病变。
24、9.根据项8所述的预防或治疗剂，其中，糖尿病性神经病变为疼痛性糖尿病性神经病变和/或无症状糖尿病性神经病变。
25、10.根据项1～6中任一项所述的预防或治疗剂，用于由确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病导致的疼痛症状的预防或治疗。
26、11.根据项10所述的预防或治疗剂，其中，确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病选自糖尿病性神经病变、包埋性神经病变(腕管综合征、肘部尺神经病变、腓总神经麻痹或踝管综合征)、家族性淀粉样变性多神经病、中毒性神经病、癌性神经病、免疫介导的神经病(吉兰-巴雷综合征(gbs)或慢性炎症性脱髓鞘性多神经病(cidp))、伴随胶原病的神经病变、crow-fukase综合征(poems综合征)、遗传性神经病(charcor-marie-tooth病)、带状疱疹后神经痛、由aids或莱姆病导致的末梢神经病变、尿毒症、多灶性运动神经病、血管炎性神经病、视神经脊髓炎和亚历山大病。
27、12.根据项11所述的预防或治疗剂，其中，确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病为糖尿病性神经病变或视神经脊髓炎。
28、13.根据项11所述的预防或治疗剂，其中，确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病为糖尿病性神经病变。
29、14.根据项11所述的预防或治疗剂，其中，确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病为视神经脊髓炎。
30、15.一种末梢神经病变的预防或治疗方法，包括对需要治疗的哺乳动物给予有效量的rgma抑制物质。
31、16.根据项15所述的方法，其中，末梢神经病变为糖尿病性神经病变。
32、根据本发明，可以提供末梢神经病变的预防或治疗剂。本发明还可以提供伴随确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病的疼痛症状的预防或治疗方法。
1.一种末梢神经病变的预防或治疗剂，包含rgm抑制物质。
2.根据权利要求1所述的预防或治疗剂，其中，rgm抑制物质为rgma抑制物质。
3.根据权利要求2所述的预防或治疗剂，其中，rgm抑制物质为抗rgma中和抗体或其片段。
4.根据权利要求3所述的预防或治疗剂，其中，抗rgma中和抗体为人源化抗体。
5.根据权利要求3或4所述的预防或治疗剂，其中，抗rgma中和抗体为识别选自序列号16、序列号36、序列号37、序列号38和序列号39中的氨基酸序列的抗体。
6.根据权利要求3～5中任一项所述的预防或治疗剂，其中，抗rgma中和抗体为选自下述(a1)～(l1)中的抗体：
7.根据权利要求1～6中任一项所述的预防或治疗剂，其中，末梢神经病变选自糖尿病性神经病变、包埋性神经病变、家族性淀粉样变性多神经病、中毒性神经病、癌性神经病、免疫介导的神经病、伴随胶原病的神经病、crow-fukase综合征即poems综合征、遗传性神经病即charcor-marie-tooth病、带状疱疹后神经痛、由aids或莱姆病导致的末梢神经病变、尿毒症、多灶性运动神经病、血管炎性神经病，所述包埋性神经病变为腕管综合征、肘部尺神经病变、腓总神经麻痹或踝管综合征，所述免疫介导的神经病为吉兰-巴雷综合征即gbs或慢性炎症性脱髓鞘性多神经病即cidp。
8.根据权利要求1～6中任一项所述的预防或治疗剂，其中，末梢神经病变为糖尿病性神经病变。
9.根据权利要求8所述的预防或治疗剂，其中，糖尿病性神经病变为疼痛性糖尿病性神经病变和/或无症状糖尿病性神经病变。
10.根据权利要求1～6中任一项所述的预防或治疗剂，用于由确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病导致的疼痛症状的预防或治疗。
11.根据权利要求10所述的预防或治疗剂，其中，确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病选自糖尿病性神经病变、包埋性神经病变、家族性淀粉样变性多神经病、中毒性神经病、癌性神经病、免疫介导的神经病、伴随胶原病的神经病变、crow-fukase综合征即poems综合征、遗传性神经病即charcor-marie-tooth病、带状疱疹后神经痛、由aids或莱姆病导致的末梢神经病变、尿毒症、多灶性运动神经病、血管炎性神经病、视神经脊髓炎和亚历山大病，所述包埋性神经病变为腕管综合征、肘部尺神经病变、腓总神经麻痹或踝管综合征，所述免疫介导的神经病为吉兰-巴雷综合征即gbs或慢性炎症性脱髓鞘性多神经病即cidp。
12.根据权利要求11所述的预防或治疗剂，其中，确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病为糖尿病性神经病变或视神经脊髓炎。
13.根据权利要求11所述的预防或治疗剂，其中，确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病为糖尿病性神经病变。
14.根据权利要求11所述的预防或治疗剂，其中，确认到末梢神经病变或星形胶质细胞病变的疾病为视神经脊髓炎。
15.一种末梢神经病变的预防或治疗方法，包括对需要治疗的哺乳动物给予有效量的rgma抑制物质。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，末梢神经病变为糖尿病性神经病变。
