本发明涉及一种瑞卢戈利中间体的制备方法，属于药物中间体合成。
背景技术：
1、瑞卢戈利(relugol ix)是由日本武田公司研发，用于子宫内膜异位症和子宫肌瘤等疾病适应症，是一种口服促性激素释放激素受体拮抗剂，可以阻断促性腺激素释放激素受体并减少睾丸酮的生成。而在瑞卢戈利的合成中关键中间体(以下路线中的化合物6)的合成也非常重要，对于涉及到的关键中间体的合成主要有以下的路线，如中国专利申请(公开号：cn111423452a)中公开的一种瑞卢戈利合成路线，该路线如下：
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3、在上述的反应路线中，在原料上先进行乙氧羰基引入n上，再进行水解，且在化合物2上引入的乙氧羰基在关环步骤中脱去了乙氧羰基(或称为乙酯基)，但是在引入乙氧羰基的过程中采用的原料氯乙酸乙酯具有毒性，且对环境污染也较大，不利于绿色环保的生产理念；同时，由于n上乙氧羰基的存在使在水解过程中该位置也会出现部分水解而产生杂质，而影响中间体产品的质量。现有文献中为了改善上述路线，避免使用氯甲酸乙酯等原料，也有对合成路线进行调整，如中国专利申请(公开号：cn110194776a)公开的通过新方法合成了化合物6，其合成路线如下：
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5、虽然，该合成路线中避免使用氯甲酸乙酯等原料，但该方法中化合物5是关键的中间体，经关环得到化合物6。化合物5的合成路线工艺较复杂且路线较长。
技术实现思路
1、本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种瑞卢戈利中间体的制备方法，解决的问题是如何实现简化路线，减少杂质和产物纯度质量高。
2、本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种瑞卢戈利中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
3、a、在碱性试剂一存在下，将式ⅲ化合物进行水解反应得到式ⅳ化合物；
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5、b、在缩合剂的作用下，将式ⅳ化合物与式ⅴ化合物3-氨基-6-甲氧基哒嗪在有机溶剂中进行缩合反应得到瑞卢戈利中间体式ⅵ化合物；
6、
7、c、在缚酸剂存在下，将式ⅵ化合物与式ⅶ化合物进行反应得到式ⅷ化合物，所述式ⅶ化合物中r选自氢(h)或硝基(-no2)；
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9、直接通过在碱性试剂作用下使原料式ⅲ化合物进行水解反应，将其中的羧酸乙酯基团进行水解为羧酸基，在水解之前无需采用氯甲酸乙酯等先对式ⅲ化合物中nh上的h进行取代形成乙氧羰基，这样能有效避免形成乙氧羰基后再进行后续水解的过程，因n上的乙氧羰基也会出现部分水解而形成如下的杂质：
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11、这些杂质的存在会影响中间体产物的质量和纯度；而且采用氯甲酸乙酸的原料也具有毒性，不利于操作和安全，且对环境污染大，本发明通过在碱性试剂作用下进行水解后，再3-氨基-6-甲氧基哒嗪进行反应得到相应的中间体产物，有效避免了上述杂质的产物，且具体路线简单和易于操作的优点，得到的中间体具有产物收率高和纯度质量要求高，也具有对环境友好的优点；在最后一步关环过程中采用式ⅶ化合物中r选自氢或硝基可以引入相应的基团并在缚酸剂存在下形成关环，反应易于进行，也能更好的实现中间体产物收率高的优点，各单步收率高，步骤a中的单步产物收率达到80％，纯度达到99％以上，且总收率也较高。
12、在上述瑞卢戈利中间体的制备方法中，作为优选，步骤b中所述缩合剂选自n,n'-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种或几种。通过使反应更有效的进行，使反应更彻底，且该步反应过程中的杂质也易于除去，使具有产物收率和纯度质量高的效果。进一步优选，所述式ⅳ化合物与缩合剂的摩尔比为1：1.5～2.5，优选采用的摩尔比为1：1.8～2.0。所述式ⅳ化合物与式ⅴ化合物3-氨基-6-甲氧基哒嗪的摩尔比为1：1.0～1.5，更优的摩尔比为1：1.1～1.3。
13、在上述瑞卢戈利中间体的制备方法中，作为优选，步骤b中所述缩合反应的温度为10℃～70℃。
14、在上述瑞卢戈利中间体的制备方法中，所述缩合反应中采用的有机溶剂能够使反应更均匀的进行，这里的有机溶剂可以是卤代烷烃、醚类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂和酯类溶剂等，上述的卤代烷烃如二氯甲烷、氯仿等，醚类溶剂可以是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环等，腈类溶剂可以是乙腈、丙腈等酰胺类溶剂可以是n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺或n,n-二乙基乙酰胺等，酯类溶剂可以是乙酸乙酯甲酸乙酯、丙酯乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯等溶剂；作为优选，步骤b中所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸异丙酯和乙酸乙酯中的一种或几种。
15、作为进一步的优选，步骤a中所述水解反应结束后还包括后处理，所述后处理是向反应液中加酸调ph值至6-7，再加入非水溶性有机溶剂进行萃取，纯化，得到该中间体产物式ⅳ化合物。上述的非水溶性有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯等。纯化可采用甲基叔丁基醚进行打浆纯化。能够更好的除去水溶性杂质，有利于减少杂质引入下步反应，提高产物纯度质量。所述水解反应的温度控制在40℃～70℃，优选为50℃～60℃。
16、所述水解反应最好还添加有水溶性溶剂进行，相当于在水和水溶性溶剂混合的体系中进行水解反应，如可采用醇溶剂中的甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或几种；还可选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃溶剂等，也可采用乙腈、丙腈等腈类溶剂。优选采用醇溶剂作为反应溶剂。
17、在上述瑞卢戈利中间体的制备方法中，作为优选，步骤a中所述水解反应在水存在下进行，且所述碱性试剂一选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钾和碳酸盐中的一种或几种。这里的碳酸盐可以是碳酸钠、碳酸钾等。
18、在上述瑞卢戈利中间体的制备方法中，作为优选，步骤a中所述式ⅲ化合物：碱性试剂一的摩尔比为1：1.2～1.6。体系中水的用量为碱性试剂的质量用量的2～7倍。
19、在上述瑞卢戈利中间体的制备方法中，作为优选，步骤c中所述缚酸剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钾和碳酸盐中的一种或几种；所述关环反应在水存在的体系下。能够通过缚酸剂中和反应过程中形成的小分子酸，使反应更有利于进行。
20、在上述瑞卢戈利中间体的制备方法中，作为优选，步骤a中所述式ⅲ化合物通过以下方法合成：
21、在碱性试剂二存在下，将式ⅰ化合物2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩羧酸乙酯与式ⅱ化合物2，6-二氟苄基氯进行偶联反应，得到中间体式ⅲ化合物；
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23、在上述瑞卢戈利中间体的制备方法中，作为优选，所述偶联反应在溶剂中进行，所述溶剂选自乙腈、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺和n,n-二甲基乙酰胺中的一种或几种。所述溶剂的用量可根据本领域的一般的反应所需溶剂的用量均可。
24、在上述瑞卢戈利中间体的制备方法中，作为优选，所述偶联反应的温度为70℃～110℃，优选为80℃～100℃；所述关环反应的温度为0℃～10℃。
25、在上述瑞卢戈利中间体的制备方法中，作为优选，所述碱性试剂二选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸盐中的一种或几种。这时的碳酸盐同样可以是碳酸钠、碳酸钾等。
26、在上述瑞卢戈利中间体的制备方法中，作为优选，所述式ⅰ化合物2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩羧酸乙酯与式ⅱ化合物2，6-二氟苄基氯的摩尔比为1：1.0～1.5，优选为1：1.1～1.3。进一步的，最好使所述式ⅰ化合物与碱性试剂二的摩尔比为1：1.4～2.0。
27、上述瑞卢戈利中间体的制备方法中，步骤c中所述式ⅶ化合物当r为h或-no2时的结构式如下：
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29、本发明瑞卢戈利中间体的制备方法可通过以下反应方程式表示：
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32、综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下优点：
33、1.本发明通过将原料进行水解，能有效避免因引入乙氧羰基而产生的杂质，具体路线简单和易于操作的优点，得到的中间体具有产物收率高和纯度质量要求高，也具有对环境友好的优点，水解反应的该步中间体ⅳ化合物的纯度达到99％以上。
34、2.本发明关环过程中采用式ⅶ化合物中r选自氢或硝基可以引入相应的基团并在缚酸剂存在下形成关环，反应易于进行，也能更好的实现中间体产物收率高的优点。
1.一种瑞卢戈利中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述瑞卢戈利中间体的制备方法，其特征在于，步骤b中所述缩合剂选自n,n'-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述瑞卢戈利中间体的制备方法，其特征在于，步骤b中所述缩合反应的温度为10℃～70℃。
4.根据权利要求1所述瑞卢戈利中间体的制备方法，其特征在于，步骤b中所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸异丙酯和乙酸乙酯中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述瑞卢戈利中间体的制备方法，其特征在于，步骤a中所述水解反应在水存在下进行，且所述碱性试剂一选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和碳酸盐中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述瑞卢戈利中间体的制备方法，其特征在于，步骤c中所述缚酸剂选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和碳酸盐中的一种或几种；所述关环反应在水存在的体系下。
7.根据权利要求1-6任意一项所述瑞卢戈利中间体的制备方法，其特征在于，步骤a中所述式ⅲ化合物通过以下方法合成：
8.根据权利要求7所述瑞卢戈利中间体的制备方法，其特征在于，所述偶联反应在溶剂中进行，所述溶剂选自乙腈、甲苯、n，n-二甲基甲酰胺和n，n-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述瑞卢戈利中间体的制备方法，其特征在于，所述偶联反应的温度为70℃～110℃；所述关环反应的温度为0℃～10℃。
10.根据权利要求7所述瑞卢戈利中间体的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂二选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸盐中的一种或几种。
