本发明属于有机化合物合成与医药应用，具体涉及一种吡啶-2(1h)-酮类hiv-1非核苷类逆转录酶抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术：
1、艾滋病(acquired immune deficiency syndrome,aids)是一种主要由人体免疫缺陷病毒1型(human immunodeficiency virus type 1,hiv-1)感染并引起的人体免疫防御机能缺陷而易于引发机会性感染和肿瘤的临床综合征，已经成为严重危害人类生命健康的重大传染性疾病之一。我国在临床上用于免费治疗的抗艾滋病药物大多为专利过期的仿制药物，品种少，毒副作用大，且在长期的临床应用中产生了严重的耐药性，无法满足患者的临床需求。因此，立足自主创新，研发具有自主知识产权的治疗艾滋病的原创性新药，为国民提供安全、有效和价廉的抗艾滋病药物，是面向国家发展战略和人民生命健康的重大需求。
2、逆转录酶(reverse transcriptase，rt)在hiv复制周期中具有关键性的作用，且由于人体内缺少其同源性酶而成为抗hiv-1药物研发的重要靶点。其中，非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,nnrtis)由于其高效低毒、特异性高、协同性强等优点，成为临床上用于治疗艾滋病患者常用的高效抗逆转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy,haart)重要组成部分。然而，由于缺乏限制性核酸外切酶校正及hiv-1rt的高突变性，第一代nnrtis的有效性大大下降，第二代nnrtis结构具有较高的柔性，对第一代常见突变株有较好的抑制作用，但随其广泛使用，目前在临床上已出现多种针对第二代nnrtis的突变株，如e138a、y181c以及y181i等，并且最新上市的nnrtis多拉韦林(doravirine,dor)也对突变株f227l，v106a，y188l等出现了极大的耐药性。此外，这些nnrtis也引起了严重的毒副作用，如皮疹、中枢神经系统症状等，极大地限制了其在临床上的广泛应用。因此，研发新型安全高效、高抗耐药性的nnrtis是当前抗艾滋病药物研究的热点领域之一。
技术实现思路
1、本发明针对现有技术的不足，提供了一种吡啶-2(1h)-酮类hiv-1非核苷类逆转录酶抑制剂及其制备方法；本发明还提供了吡啶-2(1h)-酮类化合物作为非核苷类抗hiv-1抑制剂在制备抗艾滋病药物中的应用。
2、本发明的技术方案如下：
3、一、吡啶-2(1h)-酮类hiv-1非核苷类逆转录酶抑制剂
4、本发明的吡啶-2(1h)-酮类hiv-1非核苷类逆转录酶抑制剂或其药学上可接受的盐，是具有如下通式i所示的结构：
5、
6、其中，
7、r为：卤素，羧基，酰胺，五元芳环或芳杂环、六元芳环或芳杂环；
8、其中，五元芳环或芳杂环取自噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基；六元芳环或芳杂环取自苯基、取代苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；所述的取代基选自c1-6烷基、c1-6烯基、c1-6炔基、c1-6烷氧基、卤素、三氟甲基、羧基、酰胺、醛基、酯基、羟基、氨基、取代氨基、硝基、氰基。
9、根据本发明优选的，本发明的吡啶-2(1h)-酮类hiv-1非核苷类逆转录酶抑制剂为如下之一：
10、
11、
12、
13、
14、二、吡啶-2(1h)-酮类hiv-1非核苷类逆转录酶抑制剂的制备方法
15、吡啶-2(1h)-酮类hiv-1非核苷类逆转录酶抑制剂的制备步骤包括：
16、r为卤素或五元芳环或芳杂环、六元芳环或芳杂环类化合物的制备方法为：以2-氯-3-氟-4-(三氟甲基)吡啶1为起始原料，首先在n-甲基吡咯烷酮溶液中与3-溴-5-氯苯酚发生亲核取代反应生成中间体2；然后中间体2与氢氧化钠在叔丁醇中回流发生水解反应生成中间体3；中间体3在n,n-二甲基甲酰胺溶液中与5-氯甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮发生亲核取代反应生成中间体4；中间体4在0℃与碘甲烷反应生成目标产物sy1；sy1与不同的取代硼酸或者取代硼酸频哪醇酯发生铃木反应生成目标产物ⅰ；
17、合成路线一如下：
18、
19、试剂及条件:(i)n-甲基吡咯烷酮，碳酸钾，120℃；(ii)氢氧化钠，叔丁醇，75℃；(iii)n,n-二甲基甲酰胺，碳酸钾，室温；(iv)碘甲烷，n,n-二甲基甲酰胺，碳酸钾，0℃；(v)双三苯基膦二氯化钯，碳酸钠，1,4-二氧六环，90℃。
20、r为羧酸或酰胺类化合物制备方法为：起始原料1与3-氯-5-羟基苯甲醛或3-氯-5-羟基苯甲腈在n-甲基吡咯烷酮溶液中发生亲核取代反应生成中间体5或6，然后中间体5或6与氢氧化钠在叔丁醇中回流发生水解反应生成中间体7或8；然后在n,n-二甲基甲酰胺溶液中与5-氯甲基-2,4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮发生亲核取代反应生成中间体9或10；中间体9或10与碘甲烷在低温下反应生成目标产物i；
21、合成路线二如下：
22、
23、试剂及条件:(i)n-甲基吡咯烷酮，碳酸钾，120℃；(ii)氢氧化钠，叔丁醇，75℃；(iii)n,n-二甲基甲酰胺，碳酸钾，室温；(iv)碘甲烷，n,n-二甲基甲酰胺，碳酸钾，0℃。
24、三、吡啶-2(1h)-酮类化合物的应用
25、本发明公开了吡啶-2(1h)-酮类化合物抗hiv-1活性筛选结果及其作为抗艾滋病毒抑制剂的首次应用。实验结果证明本发明的吡啶-2(1h)-酮类化合物可用于制备抗艾滋病毒药物。
26、目标化合物的抗hiv-1的活性实验及成药性评价
27、对按照上述方法合成的吡啶-2(1h)-酮类化合物进行了细胞水平的抗hiv-1野生株iiib，突变株l100i、k103n、y181c、e138k以及res056(k103n/y181c)的活性筛选，以多拉韦林(dor)为阳性对照。它们的抗hiv-1活性及对hiv-1rt抑制活性如表1所示，化合物sy7的溶解度如表2所示，sy7在大鼠体内初步的成药性评价结果如表3所示，其急毒评价如图1所示。
28、由表1可以看出，本发明的吡啶-2(1h)-酮类化合物表现出了极强的抗hiv-1野生株和突变株的活性，绝大部分化合物对hiv-1野生株和突变株的ec50值均达到了纳摩尔级别。其中，化合物sy7的活性尤为突出，抗耐药性显著提高，对单突变株和双突变株的活性均优于上市药物dor。此外，目标化合物对wt hiv-1rt均表现出有效的rt抑制活性，与上市药物dor相当，同时也表明了这系列新型吡啶-2(1h)-酮类化合物的靶点是hiv-1rt，它们是典型的nnrtis。由表2可以看出，化合物sy7在不同ph下的溶解度均表现出显著提高，可用于进一步的药性评价。由表3可以看出，sy7在大鼠中的半衰期为5.09h，生物利用度为108.96％，具有良好的药代动力学性质，此外其急性毒性试验结果显示sy7具有良好的安全性，可作为制备抗hiv的候选药物加以利用开发。
29、因此，本发明的吡啶-2(1h)-酮类化合物可作为非核苷类hiv-1逆转录酶抑制剂应用。具体地说，作为hiv-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
30、一种抗hiv-1药物组合物，包括本发明的吡啶-2(1h)-酮类化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
31、本发明提供了结构全新的吡啶-2(1h)-酮类化合物、其制备方法、其抗hiv-1活性筛选结果及其在抗病毒领域中的首次应用。经过试验证明，本发明的吡啶-2(1h)-酮类化合物可作为hiv-1非核苷类逆转录酶抑制剂应用并具有很高的应用价值。具体地说，作为hiv-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
1.一种吡啶-2(1h)-酮类hiv-1非核苷类逆转录酶抑制剂或其药学上可接受的盐，是具有如下通式i所示的结构：
2.如权利要求1所述的吡啶-2(1h)-酮类hiv-1非核苷类逆转录酶抑制剂，其特征在于为如下之一：
3.如权利要求1所述的吡啶-2(1h)-酮类hiv-1非核苷类逆转录酶抑制剂，其特征在于所述化合物的药学上可接受的盐是钠盐、盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐，以及药学上可接受的前体药物或衍生物。
4.如权利要求1所述的吡啶-2(1h)-酮类hiv-1非核苷类逆转录酶抑制剂的制备方法，其特征在于：
5.一种如权利要求1-3任一项所述吡啶-2(1h)-酮类hiv-1非核苷类逆转录酶抑制剂在制备抗艾滋病毒药物中的应用。
6.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述吡啶-2(1h)-酮类hiv-1非核苷类逆转录酶抑制剂和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
