本发明涉及化合物合成，具体而言，涉及aeea-aeea的合成方法。
背景技术：
1、自20世纪90年代初以来，聚乙二醇化一直是临床上最成熟的半衰期延长技术，30多年来已在人类身上证明了其安全性。peg化药物已被大多数国家/地区当局批准供人静脉、口服和皮肤使用。目前，peg化修饰可被用于修饰蛋白质、多肽、寡核苷酸、抗体片段、有机小分子和纳米颗粒等。
2、索马鲁肽是继艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽和利西拉来后第6个上市的glp-1受体激动剂类药物，是第3个每周1次的长效glp-1类降糖药。索马鲁肽是一种新的长效glp-1类似物，每周皮下注射1次，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖风险较低。靶向胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体来治疗糖尿病已经有很长的历史了，对于2型糖尿病患者而言，基于glp-1的药物可以恢复胰岛素的产生，从而降低血糖。此外，这种药物还会让人增加饱腹感、降低食欲，从而帮助减肥。这使得基于glp-1的药物在治疗糖尿病和肥胖方面非常具有吸引力。一个直观的感受是，诺和诺德开发的glp-1受体激动剂司美格鲁肽(semaglutide)在2022年的销售额超过100亿美元。
3、替尔泊肽(tirzepatide)是一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)和胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体双重激动剂，其将2种促胰岛素的作用整合支一个单分子中，通过双重作用机制激活参与血糖控制的激素受体--gip和glp-1两种肠促胰素受体。它通过每周一次皮下注射给药，达到控制血糖目标。今年5月，tirzepatide作为“first-in-class”药物获得美国fda批准上市，是近十年来推出的首个新一代糖尿病药物。
4、索马鲁肽和替尔泊肽都是将肽链上侧链赖氨酸位置连接上脂肪二酸侧链，增加了peg的修饰。peg修饰使得以前不溶的蛋白质不仅容易溶解，而且具有高度移动性。此外，peg修饰可以减少肾脏对药物的滤过作用，降低它的致热原性，还可以减少蛋白酶对其的消解，通过保护分子免受人体免疫系统的攻击来改善了它的输送。同时，因为它逃避了人体防御机构，因而在作用部位停留的时间就长得多，能够避免快速被肾脏清除并防止代谢性降解，延长体内半衰期。
5、而aeea-aeea则是形成索马鲁肽和替尔泊肽侧链上的重要原料，因此，aeea-aeea的纯度等影响了索马鲁肽和替尔泊肽的纯度等，但是现有技术中aeea-aeea的合成操作复杂、合成成本高、收率低，纯度也不佳。
6、鉴于此，特提出本发明。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供aeea-aeea的合成方法。本发明实施例提供的方法可行且可控、成本低、产率高，工艺条件温和，反应副产物亲水性较好，容易去除，操作安全性高，适合于大规模生产aeea-aeea。
2、本发明是这样实现的：
3、第一方面，本发明提供一种aeea-aeea的合成方法，参照下述合成路径进行合成：
4、
5、其中，r选自卤素取代苯环、同时含氧和氮的c3-c6杂环和同时含氧和氮的c2-c5杂环与苯环的稠合环中的任意一种。
6、在可选的实施方式中，r选自多卤素取代苯环、含氧的咪唑环、含酮的吡咯环以及苯并三唑环中的任意一种；
7、优选地，r选自
8、中的任意一种。
9、在可选的实施方式中，包括：将aeea.hcl与含cbz基团的原料在碱性条件下进行反应；
10、优选地，含cbz基团的原料选自cbz-osu；形成所述碱性条件的碱性物料包括碳酸盐，优选为碳酸钠。
11、在可选的实施方式中，所述aeea.hcl与所述含cbz基团的原料的摩尔比为1：1.05-1.20；
12、所述aeea.hcl与所述碱性物料的摩尔比为1：1.3-1.8；
13、优选地，反应温度为10-20℃，反应溶剂为水和呋喃类溶剂的混合物，优选地，反应溶剂为水和四氢呋喃的混合溶剂。
14、在可选的实施方式中，包括：将cbz-aeea与缩合剂混合进行缩合反应形成cbz-aeea-r；
15、优选地，缩合剂选自pfp、edci、dic、hosu、dcc、hobt和cdi中的任意一种或者至少两种组合；
16、优选地，缩合剂选自cdi；pfp和edci组合；pfp和dic组合；hosu和edci组合；hosu和dcc组合；hobt和edci组合中的任意一种；最佳的为：cdi；pfp和edci组合；hosu和edci组合中的任意一种；最优为cdi。
17、在可选的实施方式中，缩合剂的用量为所述cbz-aeea的摩尔量的1-3倍；
18、优选地，反应温度为5-10℃，反应采用的溶剂选自有机弱碱，优选为吗啉类化合物、胺类化合物和吡啶类化合物中的任意一种，更优选为n-甲基吗啉、三乙胺、吡啶和n,n-二异丙基乙胺中的任意一种。
19、在可选的实施方式中，包括：将cbz-aeea-r与aeea.hcl和碱性物料混合进行反应；
20、优选地，所述碱性物料选自有机弱碱，优选为吗啉类化合物、胺类化合物和吡啶类化合物中的任意一种，更优选为n-甲基吗啉、三乙胺、吡啶和n,n-二异丙基乙胺中的任意一种。
21、在可选的实施方式中，所述cbz-aeea-r、碱性物料、aeea.hcl的摩尔比为1：2.5：0.9-1.3；
22、优选地，反应温度为5-10℃。
23、在可选的实施方式中，将cbz-aeea-aeea与钯碳和氢气混合进行反应。
24、在可选的实施方式中，反应温度为20-30℃，压力为0.8-1.2mpa。
25、本发明具有以下有益效果：本发明实施例提供的方法可行且可控、成本低、产率高，工艺条件温和，反应副产物亲水性较好，容易去除，操作安全性高，适合于大规模生产aeea-aeea。
1.一种aeea-aeea的合成方法，其特征在于，参照下述合成路径进行合成：
2.根据权利要求1所述的aeea-aeea的合成方法，其特征在于，r选自多卤素取代苯环、含氧的咪唑环、含酮的吡咯环以及苯并三唑环中的任意一种，
3.根据权利要求1所述的aeea-aeea的合成方法，其特征在于，包括：将aeea.hcl与含cbz基团的原料在碱性条件下进行反应；
4.根据权利要求3所述的aeea-aeea的合成方法，其特征在于，所述aeea.hcl与所述含cbz基团的原料的摩尔比为1：1.05-1.20；
5.根据权利要求1所述的aeea-aeea的合成方法，其特征在于，包括：将cbz-aeea与缩合剂混合进行缩合反应形成cbz-aeea-r；
6.根据权利要求5所述的aeea-aeea的合成方法，其特征在于，缩合剂的用量为所述cbz-aeea的摩尔量的1-3倍；
7.根据权利要求1所述的aeea-aeea的合成方法，其特征在于，包括：将cbz-aeea-r与aeea.hcl和碱性物料混合进行反应；
8.根据权利要求7所述的aeea-aeea的合成方法，其特征在于，所述cbz-aeea-r、碱性物料、aeea.hcl的摩尔比为1：2.5：0.9-1.3；
9.根据权利要求1所述的aeea-aeea的合成方法，其特征在于，将cbz-aeea-aeea与钯碳和氢气混合进行反应。
10.根据权利要求9所述的aeea-aeea的合成方法，其特征在于，反应温度为20-30℃，压力为0.8-1.2mpa。
