本发明涉及生物医学领域。具体地，涉及ral抑制剂在骨丢失中的应用。
背景技术：
1、在生理状态下，骨量的维持取决于破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成之间的动态平衡，二者共同参与骨重塑过程。在慢性炎症的刺激下，破骨细胞与成骨细胞间的动态平衡被改变，导致骨代谢紊乱。流行病学研究表明，全身都可能出现炎症性疾病，包括肌肉骨骼系统(例如骨关节炎)、肠道(例如炎症性肠道疾病)、口腔(例如牙周炎)和肺部(例如囊性纤维化)，这些疾病会对骨骼产生全身性影响，增加骨质疏松与骨折的风险。此外，因创伤或骨折内固定术后引起局部感染所致的感染性骨髓炎，当局部感染不能及时清除，也可引发慢性和持续的局部和系统性炎症。发生慢性炎症时所释放的大量炎症因子，如il-1β、tnf-α、il-6等，不仅使炎症持续存在，也会促进骨降解，抑制骨形成，导致持续的骨量丢失。
2、大多数慢性炎症疾病的病因尚不完全清楚，因此对于炎症性骨丢失，目前主要采用专门针对炎症过程的治疗策略。临床上常用于治疗炎症性骨丢失的药物主要包括：1)双膦酸盐；2)地诺单抗；3)阿达木单抗；4)赛妥珠单抗；5)依那西普；6)利妥昔单抗；7)托珠单抗主要是减轻炎症、保护、润滑和滋养软骨的作用。
3、以上药物均有不同程度的不良反应，如双膦酸盐可能导致颌骨坏死、食管癌和肾功能衰竭等严重不良反应；地诺单抗的常见不良反应有背痛、四肢疼痛、肌肉骨骼疼痛等；赛妥珠单抗的常见不良反应有中性粒细胞减少、严重腹泻。
4、因此，本领域研究人员亟需开发一种对人体副作用小、安全有效的预防和/或治疗骨丢失及其相关疾病的药物。
技术实现思路
1、本发明提供了一种对人体副作用小、安全有效的预防和/或治疗骨丢失及其相关疾病的药物
2、在本发明的第一方面，提供了一种ral抑制剂的用途，用于制备一制剂或组合物，所述制剂或组合物用于选自下组的一个或多个用途：
3、(i)抑制骨髓巨噬细胞(bone marrow-derived macrophages，bmm)分化为破骨细胞；
4、(ii)降低破骨细胞的功能和活性；
5、(iii)预防和/或治疗骨丢失。
6、在另一优选例中，所述骨丢失包括选自下组的疾病导致的骨丢失：骨质疏松、骨折、骨肿瘤、估值增生、股骨头坏死、或其组合。
7、在另一优选例中，所述的骨丢失为破骨细胞导致的骨丢失。
8、在另一优选例中，所述的骨丢失为破骨细胞功能过强导致的骨丢失。
9、在另一优选例中，所述骨来源于哺乳动物。
10、在另一优选例中，所述哺乳动物包括人或非人哺乳动物。
11、在另一优选例中，所述非人哺乳动物包括：啮齿动物(如大鼠、小鼠)、灵长动物(如猴)。
12、在另一优选例中，所述的制剂包括实验室试剂。
13、在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物。
14、在另一优选例中，所述ral抑制剂选自下组：小分子化合物、反义核酸(如反义rna)、mrna、抗体、基因编辑试剂、或其组合。
15、在另一优选例中，所述ral抑制剂包括rbc8。
16、在另一优选例中，所述的药物组合物包含：(a)作为活性成分的ral抑制剂或其药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的载体。
17、在另一优选例中，所述制剂或组合物用于减少骨丢失。
18、在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：
19、(a1)ral抑制剂；
20、(a2)任选的用于预防和/或治疗骨丢失的其他药物；和
21、(b)药学上可接受的载体。
22、在另一优选例中，所述组分(a1)占所述药物组合物总重量的0.1-99.9wt％,较佳地10-99.9wt％，更佳地70％-99.9wt％。
23、在另一优选例中，所述ral抑制剂选自下组：小分子化合物、mirna、反义核酸(如反义rna)、mrna、抗体、基因编辑试剂、或其组合。
24、在另一优选例中，所述ral抑制剂包括rbc8。
25、在另一优选例中，所述ral抑制剂用于下调(或减少)ral的数量和/或活性。
26、在另一优选例中，所述药物组合物为液态、固体、或半固体。
27、在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为口服剂型、注射剂、或外用药物剂型。
28、在另一优选例中，所述药物组合物的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、或注射剂。
29、在另一优选例中，所述的组合物为液态组合物。
30、在另一优选例中，所述组合物为口服制剂。
31、在另一优选例中，所述的载体选自下组：输液剂载体和/或注射剂载体，较佳地，所述的载体是选自下组的一种或多种载体：生理盐水、葡萄糖盐水、或其组合。
32、在另一优选例中，所述组合物或制剂在预防和/或治疗骨丢失的应用中，可单独使用，或联合使用。
33、在另一优选例中，所述的联合使用包括：与其它预防和/或治疗骨丢失的药物联合使用。
34、在本发明的第三方面，提供了一种在破骨细胞诱导剂存在下体外抑制骨髓巨噬细胞分化为破骨细胞的方法，在诱导过程中加入ral抑制剂。
35、在另一优选例中，所述细胞来源于哺乳动物。
36、在另一优选例中，所述哺乳动物包括(但不限于)小鼠、人。
37、在另一优选例中，所述细胞为体外培养的细胞。
38、在另一优选例中，所述ral抑制剂包括rbc8。
39、在另一优选例中，所述破骨细胞诱导剂包括rankl。
40、在另一优选例中，所述方法为体外方法。
41、在另一优选例中，所述方法是非治疗和非诊断性的。
42、在本发明的第四方面，提供了一种治疗骨丢失的方法，包括步骤：安全有效量的ral抑制剂施用于需要的对象。
43、在另一优选例中，所述骨丢失包括选自下组的疾病导致的骨丢失：骨质疏松、骨折、骨肿瘤、估值增生、股骨头坏死、或其组合。
44、在另一优选例中，所述的对象为人和非人哺乳动物。
45、在另一优选例中，所述的对象为骨质疏松患者。
46、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
1.一种ral抑制剂的用途，其特征在于，用于制备一制剂或组合物，所述制剂或组合物用于选自下组的一个或多个用途：
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的骨丢失为破骨细胞功能过强导致的骨丢失。
3.如今权利要求1所述的用途，其特征在于，所述骨来源于哺乳动物。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的组合物为药物组合物。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述ral抑制剂选自下组：小分子化合物、反义核酸(如反义rna)、mrna、抗体、基因编辑试剂、或其组合。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述ral抑制剂包括rbc8。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述组分(a1)占所述药物组合物总重量的0.1-99.9wt％,较佳地10-99.9wt％，更佳地70％-99.9wt％。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为口服剂型、注射剂、或外用药物剂型。
10.一种在破骨细胞诱导剂存在下体外抑制骨髓巨噬细胞分化为破骨细胞的方法，其特征在于，在诱导过程中加入ral抑制剂。
