本发明涉及医药中间体合成，具体涉及一种5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法。
背景技术：
1、曲氟胸苷是一种光谱性抗病毒药物，对单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒等有抑制作用，对hsv-i、hsv-ii、cmv、水痘病毒及某些腺病毒也具有抑制作用。5-三氟甲基尿嘧啶(tfu)是合成抗癌药曲氟胸苷的关键中间体。
2、中国专利cn106892873a公开了一种5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法，以5-甲基尿嘧啶为原料，依次经氯化、光氯化、氟化水解和重结晶，得到5-三氟甲基尿嘧啶产品，实施例中5-甲基尿嘧啶原料用量为75kg，得到5-三氟甲基尿嘧啶的量为16.2～29.3kg，其总收率仅为14.8～26.8％，5-三氟甲基尿嘧啶的总收率低。
技术实现思路
1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法。本发明提供的制备方法5-三氟甲基尿嘧啶的总收率高。
2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
3、本发明提供了一种5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
4、将原甲酸三乙酯、尿素和丙二酸二甲酯混合，进行缩合反应，得到混合产物，所述混合产物为化合物4和化合物5的混合物；所述缩合反应过程中移除乙醇；
5、将所述混合产物、强碱和水混合，进行皂化反应，然后在酸性条件下进行环合反应，得到化合物8；所述皂化反应的温度≤40℃；
6、将所述化合物8、无水氟化氢和四氟化硫混合，进行氟化反应，得到5-三氟甲基尿嘧啶；
7、
8、优选的，所述丙二酸二甲酯和尿素的摩尔比为1：1～10。
9、优选的，所述丙二酸二甲酯和原甲酸三乙酯的摩尔比为1：1～20。
10、优选的，所述缩合反应的温度为95～125℃。
11、优选的，所述强碱包括碱金属氢氧化物和/或碱金属醇化物；
12、所述混合产物和强碱的质量比为1：0.8～10。
13、优选的，所述皂化反应的温度为35～40℃，时间为1～24h。
14、优选的，所述环合反应的ph值为3～4，温度为20～25℃。
15、优选的，所述化合物8和无水氟化氢的摩尔比为1：1～50；所述无水氟化氢加入时体系的温度≤-20℃。
16、优选的，所述化合物8和四氟化硫的摩尔比为1：1～10；
17、所述四氟化硫加入时体系的温度≤-40℃。
18、优选的，所述氟化反应的温度为25～120℃，时间为4～48h，压力优选为1～4mpa。
19、本发明以原甲酸三乙酯、尿素和丙二酸二甲酯为原料，经缩合、皂化、环合和氟化即可得到目标产物5-三氟甲基尿嘧啶，原子经济性高。本发明在缩合反应过程中及时移除乙醇，大大减小了杂质2-氨基亚甲基-丙酸二甲酯的量，提高了目标产物收率。本发明通过控制皂化反应的温度在40℃以内，避免在回流温度下反应会产生脱羧杂质(尿嘧啶)，提高了目标产物的收率。如实施例测试结果所示，本发明提供的制备方法5-三氟甲基尿嘧啶的总收率高达54.4％。本发明提供的制备方法，产物收率高，纯度高，原料易得，成本低，工艺简单，适合工业化生产。而且，本发明提供的制备方法不会产生大量的hcl以及氢氟酸水溶液，不会对腐蚀设备，产生的三废少，绿色环保。
1.一种5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述丙二酸二甲酯和尿素的摩尔比为1：1～10。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述丙二酸二甲酯和原甲酸三乙酯的摩尔比为1：1～20。
4.根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为95～125℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述强碱包括碱金属氢氧化物和/或碱金属醇化物；
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述皂化反应的温度为35～40℃，时间为1～24h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环合反应的ph值为3～4，温度为20～25℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物8和无水氟化氢的摩尔比为1：1～50；所述无水氟化氢加入时体系的温度≤-20℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物8和四氟化硫的摩尔比为1：1～10；
10.根据权利要求1、8或9所述的制备方法，其特征在于，所述氟化反应的温度为25～120℃，时间为4～48h，压力优选为1～4mpa。
