本发明属于生物，涉及slfn11在cgt-odn治疗癌症疗效预测中的应用。
背景技术：
1、核酸是模式识别受体(prrs)检测到的启动先天免疫反应的主要保守病原体决定簇。含有cpg基序的细胞外细菌单链dna(ssdna)及其合成模拟物cpg寡核苷酸(odns)可被免疫细胞内化，并被内体中的toll like受体9(tlr9)识别。cpg odn已显示出对抗癌症、感染和过敏性疾病的巨大潜力。然而，细胞内ssdna及其prr的免疫刺激活性尚不清楚。
2、slfn11作为schlafen家族成员，具有启用trna结合活性。slfn11参与多个过程，包括对病毒的防御反应、有丝分裂细胞周期g1/s转变的负调节、和复制叉停滞。slfn11位于细胞质中、核质、以及dna损伤的部位。
技术实现思路
1、为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供了以下技术方案：
2、本发明提供了检测样本中slfn11的试剂在制备cgt-odn治疗癌症疗效预测的产品中的应用；
3、进一步，所述cgt-odn是具体如下所示的核苷酸序列：
4、5’-(x)ncgt/a(x)m(g)a(x)b(g)c(x)d-3’，
5、其中，x为任意核苷酸碱基，n代表≥0的任意整数数值，m代表≥0的任意整数数值，a代表≥0的任意整数数值，b代表≥0的任意整数数值，c代表≥0的任意整数数值，d代表≥0的任意整数数值，c选自胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶，g代表鸟嘌呤，t代表胸腺嘧啶，a代表腺嘌呤，a、c至少有一项数值为≥1的整数；
6、进一步，所述a、c至少有一项数值为≥2的整数；
7、进一步，所述cgt-odn核苷酸序列侧翼序列富含连续g核苷酸；
8、进一步，所述cgt-odn核苷酸序列具有磷酸二酯连接；
9、进一步，所述cgt-odn核苷酸序列与seq id no:1-15任一所示的核苷酸序列具有至少90％、优选至少95％、优选至少96％、优选至少97％、优选至少97％、优选至少98％、优选至少99％的同一性；
10、进一步，所述cgt-odn核苷酸序列如seq id no:1-15任一所示；
11、进一步，所述cgt-odn核苷酸序列如seq id no:1-9任一所示；
12、进一步，所述cgt-odn核苷酸序列如seq id no:1、3、4、6、8任一所示；
13、进一步，所述cgt-odn核苷酸序列可以是天然源或人工合成的；
14、进一步，所述cgt-odn核苷酸序列具备cgt基序、cga基序、cgt+cga基序。
15、在本发明中，术语“odn”是指能够激活免疫应答的寡聚脱氧核苷酸，“odn”在本发明中不具体限制核苷酸长度。特别的，术语“cgt-odn”是指具备cgt/a基序与下游连续g核苷酸序列的，显示出免疫激活功能的寡聚脱氧核苷酸。术语“连续g核苷酸序列”是指通过磷酸二酯键连续偶联至少2个鸟嘌呤脱氧核糖核酸到cgt-odn上的形式，所述“cgt”中的胞嘧啶脱氧核糖核酸可以是甲基化的，也可是非甲基化的，所述cgt-odn核苷酸序列可以是拥有回文序列的，也可以是不具有回文序列的。
16、进一步，所述试剂包括特异性识别slfn11基因的探针，特异性扩增slfn11基因的引物，或特异性结合slfn11基因编码的蛋白的结合剂；
17、本发明中所使用的术语“探针”是指合成的或生物制造的核酸，其含有在严格条件下与靶核酸序列杂交的特定核苷酸序列。一个探针可以与多个标志部分相连。优选的部分是识别性标记物，例如荧光团。标记的探针也可以包含多个不同的核酸序列，每个核酸序列用一个或多个标志部分标记。每个标志部分可以相同或不同。标记各具有不同标志部分的不同探针(例如核酸序列)可能是有益的。这可通过在每个探针上具有单个可区分部分来实现。
18、本发明中所使用的术语“试剂”是指任何小蛋白质或其它化合物，抗体，核酸分子或多肽，或其片段。
19、本发明中所使用的术语“引物”是指初始的核酸片段，通常是与由目标核酸分子全部或部分的引物结合位点互补的rna寡核苷酸、dna寡核苷酸或嵌合序列。引物链可包含天然的、合成的或修饰的核苷酸。引物长度的下限为在核酸扩增反应条件下可以形成稳定双链体所需的最小长度。
20、进一步，所述样本包括血液、血浆、血清、外周血、脑脊髓液、滑液、尿液、汗液、精液、粪便、痰、眼泪、粘液、羊水、渗出液、骨髓、腹水、骨盆冲洗液、胸膜液、脊髓液、淋巴液、眼液、鼻、喉或生殖器拭子的提取物、消化组织的细胞悬浮液、或粪类物质的提取物、以及来自人、动物(例如非人哺乳动物)的组织和器官样本，肿瘤组织或细胞样本，以及由此衍生出的加工样本；
21、进一步，所述slfn11基因包括c-末端解旋酶结构域的slfn家族基因或片段；
22、进一步，所述c-末端解旋酶结构域具备与seq id no:16至少90％序列一致性，优选至少95％序列一致性，优选至少96％序列一致性，优选至少97％序列一致性，优选至少98％序列一致性，优选至少99％序列一致性的核苷酸序列。
23、进一步，所述seq id no:16的核苷酸序列如下所示：
24、ggcatgatgacagacacagatccagatcttctacagttgtctgaagattttgaatgtcagctgagtctatctagtgggcctccccttagcagaccagtgtactccaagaaaggcctggaacataaaaaggaactccagcaacttttattttcagtcccaccaggatatttgcgatatactccagagtcactctggagggacctgatctcagagcacagaggactagaggagttaataaataagcaaatgcaacctttctttcggggaattttgatcttctctagaagttgggctgtggacctgaacttgcaggagaagccaggagtcatctgtgatgctctgctgatagcacagaacagcacccccattctctacaccattctcagggagcaagatgcagagggccaggactactgcactcgcaccgcctttactttgaagcagaagctagtgaacatggggggctacaccgggaaggtgtgtgtcagggccaaggtcctctgcctgagtcctgagagcagcgcagaggccttggaggctgcagtgtctccgatggattaccctgcgtcctatagccttgcaggcacccagcacatggaagccctgctgcagtccctcgtgattgtcttactcggcttcaggtctctcttgagtgaccagctcggctgtgaggttttaaatctgctcacagcccagcagtatgagatattctccagaagcctccgcaagaacagagagttgtttgtccacggcttacctggctcagggaagaccatcatggccatgaagatcatggagaagatcaggaatgtgtttcactgtgaggcacacagaattctctacgtttgtgaaaaccagcctctgaggaactttatcagtgatagaaatatctgccgagcagagacccggaaaactttcctaagagaaaactttgaacacattcaacacatcgtcattgacgaagctcagaatttccgtactgaagatggggactggtatgggaaggcaaaaagcatcactcggagagcaaagggtggcccaggaattctctggatctttctggattactttcagaccagccacttggattgcagtggcctccctcctctctcagaccaatatccaagagaagagctcaccagaatagttcgcaatgcagatccaatagccaagtacttacaaaaagaaatgcaagtaattagaagtaatccttcatttaacatccccactgggtgcctcgaggtatttcctgaagccgaatggtcccagggtgttcagggaaccttacgaattaagaaatacttgactgtggagcaaataatgacctgtgtggcagacacgtgcaggcgcttctttgataggggctattctccaaaggatgttgctgtgcttgtcagcaccgcaaaagaagtggagcactataagtatgagctcttgaaagcaatgaggaagaaaagggtggtgcagctcagtgatgcatgtgatatgttgggtgatcacattgtgttggacagtgttcggcgattctcaggcctggaaaggagcatagtgtttgggatccatccaaggacagctgacccagctatcttacccaatgttctgatctgtctggcttccagggcaaaacaacacctgtatatttttccgtggggtggccattag。
25、在本发明中使用的术语“样本”是指从患有待通过本发明方法治疗的疾病的个体获得的任何样本，包括组织样本(诸如组织切片和组织针穿刺活检)；细胞样本(例如，细胞学涂片(诸如pap或血涂片)或通过显微切割获得的细胞样本)；骨髓样本(其全部、完整细胞或其中的细胞亚群体)；或细胞、片段或细胞器(诸如通过裂解细胞并通过离心或其它方式分离其组分而获得)。生物样本的其它实例包括血液、血清、尿液、精液、粪便物质、脑脊液、间质液、粘液、泪液、汗液、脓液、活检组织(例如，通过外科活检或针穿刺活检获得)、乳头吸出物、阴道液、唾液，拭子(诸如口腔拭子)，或含有衍生自第一生物样本的生物分子的任何材料。
26、本发明提供了一种体外预测cgt-odn治疗癌症疗效的产品，所述产品包括芯片、试剂盒、试纸或核酸膜条；
27、进一步，所述芯片包括基因或蛋白芯片，所述基因芯片包括特异性针对slfn11基因的寡核苷酸探针，所述蛋白芯片包括特异性针对slfn11蛋白的抗体或配体；
28、进一步，所述试剂盒包括通过western印迹法、elisa、放射性免疫测定、放射性免疫扩散法、奥克特洛尼免疫扩散法、火箭电泳法、组织免疫染色法、免疫沉淀测定法、补体结合测定法、facs、蛋白质芯片检测法检测slfn11基因或蛋白表达水平的试剂。
29、进一步，所述癌症包括实体瘤与非实体瘤。
30、本发明中使用的术语“实体瘤”指通常不包含囊肿或液体区域的异常组织块。实体瘤可为良性或恶性的。术语实体瘤癌症指恶性、肿瘤性或癌性实体瘤。实体瘤癌症包括但不限于肉瘤、恶性上皮肿瘤和淋巴瘤，例如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌和膀胱癌。实体瘤的组织结构包括相互依赖的组织隔室，包括实质(癌细胞)和支持的基质细胞(癌细胞分散在其中并且可以提供支持的微环境)。
31、本发明中使用的术语“非实体瘤”通常是指x线射片、ct扫描、b超以及触诊无法看到或触及到的肿瘤。例如，所述非实体瘤可以包括白血病。例如，所述非实体瘤可以包括淋巴瘤。例如，所述非实体瘤可包括多发性骨髓瘤。
32、进一步，所述癌症包括前列腺癌、乳腺导管癌、胶质瘤、肺癌。
33、本发明提供了slfn11在制备癌症分型的系统中的应用，所述癌症分型为slfn11高表达类癌症及slfn11低表达类癌症；
34、进一步，所述slfn11高表达类癌症在前面所述的cgt-odn治疗效果优良，所述slfn11低表达癌症在前面所述的cgt-odn治疗效果不好。
35、本发明使用的术语“系统”不仅包含多个计算机、硬件或装置由诸如网络(包括支持一对一通信的连接)的通信介质连接的构造，还包含由单个计算机、硬件或装置实现的构造。显而易见地，术语“系统”不仅仅包括人工布置的社会构造(社会系统)。
36、本发明提供了一种癌症分型的系统，所述系统利用生物标志物slfn11进行分型，所述癌症分型包括slfn11高表达类癌症及slfn11低表达类癌症；
37、进一步，所述系统包括检测模块，用于slfn11的表达水平的检测；
38、进一步，所述系统包括判断模块，用于根据slfn11表达水平检测值将不同受试者分为不同类型的癌症；
39、进一步，所述系统包括输出模块，用于判断模块判断结果的输出；
40、进一步，所述表达水平包括基因表达水平和/或蛋白表达水平。
41、在本发明中所使用的术语“模块”是指起一定作用的软件或硬件组件，诸如现场可编程门阵列(fpga)、专用集成电路(asic)、可操作性医疗部件、可视化部件等。然而，术语“模块”不限于软件或硬件。术语“模块”可以被配置在可寻址的存储介质中，或者可以被配置为再现一个或多个处理器。“模块”还可以指诸如软件组件、面向对象的软件组件、类组件和任务组件之类的组件，并且可以包括进程、函数、属性、过程、子例程、程序代码段、驱动程序、固件、微代码、电路、数据、数据库、数据结构、表格、数组和变量。
42、在本发明中所使用的术语“生物标志物”或“生物标记物”互相通用，是指基因或基因产物，其是用于调节一种或多种目标表型。在一些实施方案中，所述术语还涵盖已被确定为指示目标输出例如一种或多种诊断、预后和/或治疗输出(例如，用于调节炎性表型、癌症状态等)的靶标的可测量实体。
43、在本发明中使用的术语“受试者”是指动物、脊椎动物、非人哺乳动物或人类，尤其是施用药剂以例如用于实验、诊断和/或治疗目的或获得样品或实施程序者。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如人类、非人类灵长类动物、啮齿动物(例如小鼠或大鼠)、家养动物(例如牛、绵羊、猫、狗和马)或其他动物(例如骆马和骆驼)。在一些实施方案中，受试者是人类。术语“受试者”与“患者”可互换。
44、本发明提供了一种癌症分型的系统的构建方法，所述构建方法包括：
45、1)采集来自癌症患者的样本；
46、2)分别对癌症患者的样本中slfn11的表达水平进行检测；
47、3)检测结果与slfn11正常水平对比，将患者区分为slfn11高表达类癌症患者及slfn11低表达类癌症患者。
48、本发明提供了slfn11在如下任一项中的应用：
49、1)制备cgt-odn治疗癌症的辅助预防或治疗的药物组合物中的应用。
50、进一步，所述slfn11包括slfn11的基因或蛋白。
51、进一步，所述辅助预防或治疗包括增强cgt-odn治疗癌症的疗效，具体包括提高slfn11的基因或蛋白水平增加cgt-odn的信号转导功能，提高slfn11的基因或蛋白水平增加胞内吞能力，以及cgt-odn依赖slfn11的细胞因子水平上升和免疫反应激活。
52、2)在筛选用于免疫调节的odn核苷酸序列中的应用。
53、进一步，所述slfn11包括slfn11的基因或蛋白。
54、进一步，所述slfn11的基因或蛋白包括slfn11的全长基因或蛋白、含有slfn11第349-901位残基的c末端基因或蛋白片段。
55、进一步，所述slfn11的蛋白包括进行/不进行表达纯化的蛋白。
56、进一步，所述筛选包括亲和力筛选。
57、进一步，所述免疫调节包括免疫反应的激活、免疫刺激活性、细胞因子表达的调控。
58、进一步，所述细胞因子包括jnk、p38、nfκb信号通路的细胞因子。
59、进一步，所述细胞因子包括tnf、ifnb1、cxcl8、il-11、il-12a、il-32、ccl2、ccl4、ankrd1、tnfaip3、jun、fos、fosl1、fosl2、nfkb1、nfkb2、casp3、map3k14。
60、本发明提供了一种用于增强cgt-odn治疗癌症疗效的药物组合物，所述药物组合物包括有效量的slfn11的基因或蛋白。
61、进一步，所述slfn11基因的核苷酸序列具有seq id no:17至少90％序列一致性，优选至少95％序列一致性，优选至少96％序列一致性，优选至少97％序列一致性，优选至少98％序列一致性，优选至少99％序列一致性。
62、进一步，所述seq id no:17所示的核苷酸序列如下所示：
63、atggaggcaaatcagtgccccctggttgtggaaccatcttacccagacctggtcatcaatgtaggagaagtgactcttggagaagaaaacagaaaaaagctgcagaaaattcagagagaccaagagaaggagagagttatgcgggctgcatgtgctttattaaactcaggaggaggagtgattcgaatggccaagaaggttgagcatcccgtggagatgggactggatttagaacagtctttgagagagcttattcagtcttcagatctgcaggctttctttgagaccaagcaacaaggaaggtgtttttacatttttgttaaatcttggagcagtggccctttccctgaagatcgctctgtcaagccccgcctttgcagcctcagttcttcattataccgtagatctgagacctctgtgcgttccatggactcaagagaggcattctgtttcctgaagaccaaaaggaagccaaaaatcttggaagaaggaccttttcacaaaattcacaagggtgtataccaagagctccctaactcggatcctgctgacccaaactcggatcctgctgacctaattttccaaaaagactatcttgaatatggtgaaatcctgccttttcctgagtctcagttagtagagtttaaacagttctctacaaaacacttccaagaatatgtaaaaaggacaattccagaatacgtccctgcatttgcaaacactggaggaggctatctttttattggagtggatgataagagtagggaagtcctgggatgtgcaaaagaaaatgttgaccctgactctttgagaaggaaaatagaacaagccatatacaaactaccttgtgttcatttttgccaaccccaacgcccgataaccttcacactcaaaattgtgaatgtgttaaaaaggggagagctctatggctatgcttgcatgatcagagtaaatcccttctgctgtgcagtgttctcagaagctcccaattcatggatagtggaggacaagtacgtctgcagcctgacaaccgagaaatgggtaggcatgatgacagacacagatccagatcttctacagttgtctgaagattttgaatgtcagctgagtctatctagtgggcctccccttagcagaccagtgtactccaagaaaggcctggaacataaaaaggaactccagcaacttttattttcagtcccaccaggatatttgcgatatactccagagtcactctggagggacctgatctcagagcacagaggactagaggagttaataaataagcaaatgcaacctttctttcggggaattttgatcttctctagaagttgggctgtggacctgaacttgcaggagaagccaggagtcatctgtgatgctctgctgatagcacagaacagcacccccattctctacaccattctcagggagcaagatgcagagggccaggactactgcactcgcaccgcctttactttgaagcagaagctagtgaacatggggggctacaccgggaaggtgtgtgtcagggccaaggtcctctgcctgagtcctgagagcagcgcagaggccttggaggctgcagtgtctccgatggattaccctgcgtcctatagccttgcaggcacccagcacatggaagccctgctgcagtccctcgtgattgtcttactcggcttcaggtctctcttgagtgaccagctcggctgtgaggttttaaatctgctcacagcccagcagtatgagatattctccagaagcctccgcaagaacagagagttgtttgtccacggcttacctggctcagggaagaccatcatggccatgaagatcatggagaagatcaggaatgtgtttcactgtgaggcacacagaattctctacgtttgtgaaaaccagcctctgaggaactttatcagtgatagaaatatctgccgagcagagacccggaaaactttcctaagagaaaactttgaacacattcaacacatcgtcattgacgaagctcagaatttccgtactgaagatggggactggtatgggaaggcaaaaagcatcactcggagagcaaagggtggcccaggaattctctggatctttctggattactttcagaccagccacttggattgcagtggcctccctcctctctcagaccaatatccaagagaagagctcaccagaatagttcgcaatgcagatccaatagccaagtacttacaaaaagaaatgcaagtaattagaagtaatccttcatttaacatccccactgggtgcctcgaggtatttcctgaagccgaatggtcccagggtgttcagggaaccttacgaattaagaaatacttgactgtggagcaaataatgacctgtgtggcagacacgtgcaggcgcttctttgataggggctattctccaaaggatgttgctgtgcttgtcagcaccgcaaaagaagtggagcactataagtatgagctcttgaaagcaatgaggaagaaaagggtggtgcagctcagtgatgcatgtgatatgttgggtgatcacattgtgttggacagtgttcggcgattctcaggcctggaaaggagcatagtgtttgggatccatccaaggacagctgacccagctatcttacccaatgttctgatctgtctggcttccagggcaaaacaacacctgtatatttttccgtggggtggccattag。
64、进一步，所述slfn11的基因或蛋白包括slfn11的全长基因或蛋白、含有slfn11第349-901位残基的c末端基因或蛋白片段。
65、进一步，所述药物组合物还包括前面所述的cgt-odn核苷酸序列；
66、进一步，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料；
67、进一步，所述辅料包括防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂、融化剂、着色剂。
68、在一些具体的实施方案中，所述药物组合物是指一种或多种化合物或其生理学上可接受的盐与其它化学成分(诸如生理学上可接受的载体及赋形剂)的混合物。在某些实施方案中，药物组合物的目的旨在促进化合物给予生物。在本发明的实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的辅料。在一些实施方案中，所述药学上可接受的辅料是指对生物不产生明显刺激且不会消除所给予的化合物的生物活性及特性的载体。
69、在一些具体的实施方案中，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂，如水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁和聚乙二醇等。在一些具体的实施方案中，所述辅料还可以包括香味剂和甜味剂。
70、本发明提供了slfn11在制备诊断cgt-odn切割trna程度的产品中的应用；
71、进一步，所述trna包括type ii trna。
72、本发明提供了检测样本中trna的试剂在制备slfn11依赖的cgt-odn治疗癌症疗效预测的产品中的应用，所述cgt-odn为前面中所述的cgt-odn核苷酸序列；
73、进一步，所述trna包括type ii trna；
74、进一步，所述样本包括血液、血浆、血清、外周血、脑脊髓液、滑液、尿液、汗液、精液、粪便、痰、眼泪、粘液、羊水、渗出液、骨髓、腹水、骨盆冲洗液、胸膜液、脊髓液、淋巴液、眼液、鼻、喉或生殖器拭子的提取物、消化组织的细胞悬浮液、或粪类物质的提取物、以及来自人、动物(例如非人哺乳动物)的组织和器官样本，肿瘤组织或细胞样本，以及由此衍生出的加工样本。
75、本发明提供了一种体外预测slfn11依赖的cgt-odn治疗癌症疗效的产品，所述产品包括检测前面所述检测样本中trna的试剂；
76、进一步，所述trna包括type ii trna。
77、进一步，所述疗效包括免疫反应诱发程度。
1.检测样本中slfn11的试剂在制备cgt-odn治疗癌症疗效预测的产品中的应用；
2.一种体外预测cgt-odn治疗癌症疗效的产品，其特征在于，所述产品包括芯片、试剂盒、试纸或核酸膜条；
3.slfn11在制备癌症分型的系统中的应用，其特征在于，所述癌症分型为slfn11高表达类癌症及slfn11低表达类癌症；
4.一种癌症分型的系统，其特征在于，所述系统利用生物标志物slfn11进行分型，所述癌症分型包括slfn11高表达类癌症及slfn11低表达类癌症；
5.一种癌症分型的系统的构建方法，其特征在于，所述构建方法包括：
6.slfn11在如下任一项中的应用：
7.一种用于增强cgt-odn治疗癌症疗效的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括有效量的slfn11的基因或蛋白；
8.slfn11在制备诊断cgt-odn切割trna程度的产品中的应用；
9.检测样本中trna的试剂在制备slfn11依赖的cgt-odn治疗癌症疗效预测的产品中的应用，其特征在于，所述cgt-odn为权利要求1中所述的cgt-odn核苷酸序列；
10.一种体外预测slfn11依赖的cgt-odn治疗癌症疗效的产品，其特征在于，所述产品包括检测权利要求9所述的试剂；
