本发明涉及protac化合物，尤其是涉及一种基于雷公藤红素的protac化合物、制备方法及应用。
背景技术：
1、癌症是人类第二大死亡原因，严重威胁人类健康。在2020年全球范围内有1930万癌症新发病例，以及1000万癌症死亡病例。我国癌症现状同样令人担忧。据国家癌症中心在2019年1月发布的最新一期全国癌症统计数据显示，2015年我国癌症发病人数约392.9万，死亡约233.8万人，每年癌症所致的医疗花费超过2200亿。癌症已经成为威胁人类健康的主要公共卫生问题之一。因此，寻找新的抗癌靶标，开发新型抗癌药物成为当务之急。
2、hsp90（热休克蛋白90）是热休克蛋白家族分类的一种。热休克蛋白是一类在原核和真核生物中都存在的一种蛋白，具有高度的保守性。根据同源程度及分子量的大小，热休克蛋白可分为hsp110、hsp90、hsp70、hsp60、hsp40小分子hsp及泛素等。其中，hsp90抗体是热休克蛋白家族中重要的一族，在应激时呈高表达，是不少调节蛋白和结构蛋白活化的伴侣分子，参与蛋白的运输、解聚以及保护细胞免受环境压力。hsp90在肿瘤细胞内的含量要比正常细胞多，作为一种分子伴侣，它协助不同种类的癌蛋白（即hsp90的服务蛋白）进行折叠并使之变得稳定、成熟，而hsp90的服务蛋白中拥有大量的诸如激酶和转录因子等信号转导分子，这些分子对于肿瘤的形成和生长发挥着重要作用。hsp90的“客户蛋白”包括如egfr、met、raf-1、ikk、p53等等，这些“客户蛋白”在肿瘤细胞增殖、抗凋亡、迁徙及侵袭相关通路中起到了关键性的作用，因此可以通过抑制hsp90的功能诱导其“客户蛋白”的降解，同时干预多种癌症通路，进而抑制肿瘤的发展。目前，开发靶向hsp90降解剂已历经几十年，有超过30个候选药物进入临床试验。hsp90抑制剂主要有四大类：格尔德霉素(geldanamycin，ga)及其衍生物、根赤壳菌素(radicicol)、新生霉素(novobiocin)以及一类以嘌呤结构为基础的化合物。但由于这些药物存在有治疗效果差、毒性大等原因，阻碍了其临床发展。截止目前，全球还未有hsp90降解剂获批上市。因此，开发具有高活性及低毒性的靶向hsp90降解剂药物成为研究的方向。
3、蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimeras，protac）是目前最热门的药物开发技术之一。protac技术不同于传统的小分子抑制剂通过与靶蛋白结合来抑制靶蛋白功能的作用机制，而是直接将靶蛋白降解，从而达到疾病治疗的效果。protac是一种双功能分子化合物，由三部分组成，一端是结合靶蛋白的配体，另一端是结合泛素连接酶e3的配体，通过一段链条linker连接两者，组成三元复合物。与传统的小分子抑制剂相比，protac技术具有诸多优势：（1）无需与靶蛋白紧密结合，仅需“标记”即可诱导靶蛋白降解；（2）可作用于不可成药靶点；（3）只需催化剂量药物；（4）克服耐药性；（5）高选择性等。基于protac策略开发靶向hsp90降解剂具有重要的价值。
4、雷公藤红素（celastrol）是一种天然的木栓烷型五环三萜类化合物，卫矛科植物雷公藤的主要活性成分之一，是目前广受关注的热点天然产物。雷公藤红素具有多种药理活性，包括抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗病毒、抗癌化疗增敏以及治疗肥胖等作用。作为一个广谱抗癌天然药物，雷公藤红素对乳腺癌、肺癌、结直肠癌等均具有较好的抗癌作用。研究发现，hsp90是雷公藤红素的有效结合靶点。但雷公藤红素具有较严重的副作用，尤其毒性较强，所以它的临床应用受到严格限制。因此，开发基于雷公藤红素的protac化合物具有重要的研究价值。
技术实现思路
1、为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种基于雷公藤红素的protac化合物、制备方法及应用，基于雷公藤红素的protac化合物能够有效避免雷公藤红素的副作用及毒性，有效抑制mcf-7乳腺癌癌细胞的增殖，且能够诱导hsp90蛋白降解，可被用作hsp90降解剂；同时，protac化合物的制备方法简单，反应条件温和，收率和纯度高，后处理简单，有利于工业化生产。
2、为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
3、一种基于雷公藤红素的protac化合物，结构如式i所示：
4、（i）。
5、其中，x为-(ch2)m-或-(och2ch2)n-，m为2-7的任意整数，n为1-3的任意整数。优选的，m为4或5，n为2。
6、所述基于雷公藤红素的protac化合物，为以下之一：
7、；
8、一种基于雷公藤红素的protac化合物的制备方法，由以下步骤组成：制备中间体、合成；
9、所述制备中间体的方法为，在溶剂环境中，来那度胺与羧酸衍生物在缩合剂edci和dmap存在下，发生酰胺缩合反应，制得中间体；
10、所述羧酸衍生物具有如下结构式：
11、；
12、其中，x为-(ch2)m-或-(och2ch2)n-，m为2-7的任意整数，n为1-3的任意整数；
13、所述合成的方法为，在溶剂环境中，雷公藤红素与中间体在碳酸氢钠存在下，发生成酯反应，制得基于雷公藤红素的protac化合物；
14、所述基于雷公藤红素的protac化合物的制备方法，合成路线如下：
15、。
16、优选的，所述制备中间体中，采用的溶剂为1,4-二氧六环；所述合成中，采用的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。
17、优选的，所述制备中间体中，羧酸衍生物的摩尔用量至少为来那度胺的1.19倍。
18、优选的，所述合成中，中间体的摩尔用量至少为雷公藤红素的1.19倍。
19、一种药物组合物，采用前述的基于雷公藤红素的protac化合物或其药学上可接受的盐为有效成分或主要有效成分，与药学上可接受的载体制成药学上可接受的剂型。
20、一种采用前述的基于雷公藤红素的protac化合物或其药学上可接受的盐在制备靶向hsp90降解剂的应用。
21、一种采用前述的基于雷公藤红素的protac化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗hsp90相关肿瘤疾病药物中的应用。
22、所述hsp90相关肿瘤疾病，包括有：乳腺癌、肺癌、结直肠癌。
23、与现有技术相比，本发明的有益效果为：
24、1）本发明的基于雷公藤红素的protac化合物，能够有效避免雷公藤红素的副作用及毒性，与雷公藤红素相比，protac化合物的抗癌效果更强且毒性更低，能够有效抑制mcf-7乳腺癌癌细胞的增殖，并且能够靶向诱导hsp90蛋白降解，可被用作hsp90降解剂，具有作为新型抗癌药物的开发前景，有望制备成为新型抗肿瘤药物。
25、2）经试验，本发明的基于雷公藤红素的protac化合物，对人乳腺癌细胞株mcf-7的抑制ic50值可达0.78μm，相比于雷公藤红素所能够达到的1.58μm，protac化合物的抗肿瘤活性增强超过2倍。
26、3）经试验，本发明的基于雷公藤红素的protac化合物，对大鼠正常肾小球系膜细胞株hbzy-1的毒性均低于雷公藤红素，有效避免雷公藤红素的副作用及毒性。
27、4）本发明的基于雷公藤红素的protac化合物的制备方法，制备方法简单，反应条件温和，制得的protac化合物的收率和纯度高，后处理简单，环境友好性佳，有利于工业化生产。
1.一种基于雷公藤红素的protac化合物，其特征在于，所述基于雷公藤红素的protac化合物的结构如式i所示：
2.一种基于雷公藤红素的protac化合物的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：制备中间体、合成；
3.根据权利要求2所述的基于雷公藤红素的protac化合物的制备方法，其特征在于，所述制备中间体中，采用的溶剂为1,4-二氧六环；
4.根据权利要求2所述的基于雷公藤红素的protac化合物的制备方法，其特征在于，所述制备中间体中，羧酸衍生物的摩尔用量至少为来那度胺的1.19倍。
5.根据权利要求2所述的基于雷公藤红素的protac化合物的制备方法，其特征在于，所述合成中，中间体的摩尔用量至少为雷公藤红素的1.19倍。
6.一种药物组合物，其特征在于：采用权利要求1所述的基于雷公藤红素的protac化合物或其药学上可接受的盐为有效成分或主要有效成分，与药学上可接受的载体制成药学上可接受的剂型。
7.一种权利要求1所述的基于雷公藤红素的protac化合物或其药学上可接受的盐在制备靶向hsp90降解剂的应用。
8.一种权利要求1所述的基于雷公藤红素的protac化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗hsp90相关肿瘤疾病药物中的应用。
