本发明整体涉及治疗化合物领域。更具体地，本发明涉及某些取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺化合物(在本文中称为“ppa化合物”)，其尤其抑制细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(cdk)，尤其是cdk12和/或cdk13，并且与cdk7相比对例如cdk12和/或cdk13具有选择性。除了选择性抑制cdk12和/或cdk13之外，所述化合物还充当选择性细胞周期蛋白k降解剂，从而去除cdk12和/或cdk13活化所需的关键辅因子；这赋予了额外的细胞效力和选择性。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，以及此类化合物和组合物在体外和体内抑制cdk、尤其是cdk12和/或cdk13的用途；以及治疗病症的用途，所述病症包括：与cdk、尤其是cdk12和/或cdk13相关的病症；由cdk、尤其是cdk12和/或cdk13的不适当活性引起的病症；与cdk突变、尤其是cdk12和/或cdk13突变相关的病症；与cdk过表达、尤其是cdk12和/或cdk13过表达相关的病症；与cdk、尤其是cdk12和/或cdk13的上游途径活化相关的病症；通过抑制cdk、尤其是cdk12和/或cdk13而改善的病症；增生性病症；癌症；病毒感染(包括hiv)；神经退行性病症(包括阿尔茨海默病和帕金森病)；局部缺血；肾脏疾病；心血管病症(包括动脉粥样硬化)；自身免疫性病症(包括类风湿性关节炎)；以及由细胞中的翻译功能障碍引起的病症(包括肌营养不良)。任选地，所述治疗还包括用另外的活性剂治疗(例如，同时或依序治疗)，所述另外的活性剂是例如dna修复抑制剂、免疫检查点抑制剂、刺激免疫系统的药剂、细胞周期检查点抑制剂、her2阻断剂、转录抑制剂、细胞毒性化疗剂等。
背景技术：
1、本文引用了许多出版物，以便更全面地描述和公开本发明以及本发明所属的现有技术水平。这些参考文献中的每一篇全文以引用方式并入本公开，其程度如同每个单独的参考文献被具体地且单独地指明以引用方式并入。
2、在包括所附权利要求的整个说明书中，除非上下文另外要求，否则词语“包括(comprise)”以及变体(诸如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”)将被理解为隐含包括所指出的整数或步骤或整数或步骤组，但不排除任何其他整数或步骤或整数或步骤组。
3、必须注意，除非上下文另有明确指明，否则如在本说明书和所附权利要求书中所用，单数形式“一(a/an)”和“所述”包括复数个所指对象。因此，例如，对“药物载体”的提及包括两种或更多种此类载体的混合物等。
4、范围在本文中通常表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。当表示这种范围时，另一个实施方案包括从所述一个特定值和/或至所述另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表述为近似值时，将理解，所述特定值形成另一个实施方案。
5、本公开包括可用于理解本发明的信息。并非承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明有关，也不是承认具体地或隐含地引用的任何出版物是现有技术。
6、细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(cdk)
7、细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(cdk)是21个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的催化亚基(参见例如malumbres等人，2009)，其中一些通过生长、dna复制和有丝分裂阶段控制细胞的进展(参见例如pines，1995；morgan，1995)。特定cdk的活化是通过细胞周期的不同阶段的适当进展和进入细胞周期的下一阶段所必需的。
8、细胞周期蛋白依赖性激酶12(cdk12)及其直系同源物13(cdk13)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)家族，该家族调控转录和转录后过程，从而调节多种细胞功能。研究已将cdk12和cdk13表征为与细胞周期蛋白k复合以通过磷酸化rna聚合酶ii介导基因转录的转录cdk(参见例如li等人，2016；greifenberg等人，2016)。cdk12/细胞周期蛋白k和cdk13/细胞周期蛋白k复合物在ser2处磷酸化rna pol ii(ser2p-rnapol ii)，其被认为是从转录起始到延伸的转变中的关键步骤。已证明cdk12特异性上调参与响应dna损伤、应激和热休克的基因的表达(参见例如blazek等人，2011；li等人，2016)。研究还涉及cdk12调控mrna剪接、3'端加工、复制前复合物组装和基因组稳定性(参见例如choi等人，2020)。已在食管癌、胃癌、乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、卵巢癌、膀胱癌、结肠直肠癌和胰腺癌中检测到cdk12的基因组改变(参见例如gyl等人，2018)。多个研究指出cdk12抑制是抑制肿瘤生长的有效策略，并且已经描述了与癌症存活和进展相关的多个途径的合成致死相互作用(参见例如johnson等人，2016；choi等人，2019)。cdk13调控与cdk12不同的一组基因，cdk13活性主要涉及生长信号传导途径，包括酪氨酸激酶信号传导(greifenberg等人，2016)。
9、细胞周期蛋白k降解是一些但非全部cdk12抑制剂的特性(参见例如等人，2020；lv等人，2020)。在抑制剂与降解剂活性结合后，cdk12充当cul4-ddb1泛素连接酶复合物的替代底物受体，呈现用于crl4泛素化的细胞周期蛋白k并导致蛋白酶体降解。cdk12与ddb1之间的相互作用部分地由于抑制剂与ddb1的相互作用而被驱动。因此，仅同时占据激酶活性位点并填充ddb1的疏水性口袋的cdk12抑制剂可促进细胞周期蛋白k降解。例如，据发现，pan-cdk抑制剂cr8通过该机制引起细胞周期蛋白k降解，而cdk12选择性共价抑制剂thz-531不引起细胞周期蛋白k降解。
10、细胞周期蛋白k降解可补充细胞中cdk12和/或cdk13的直接抑制。由于多个原因，这是有利的。首先，与单独的激酶抑制相比，降解可导致增强的效力，如细胞杀伤测定中分子的增加的效力所证明。增强的细胞效力可导致抑制剂与除cdk12和/或cdk13以外的其他激酶之间的脱靶相互作用和效应降低。其次，细胞周期蛋白k是cdk12和cdk13的专性配偶体，并且是它们的活性所需的。因此，细胞周期蛋白k降解剂将导致两种激酶的活性受损，即使该化合物在cdk12和cdk13之间显示出不同的选择性。最后，已证明细胞周期蛋白k在细胞中的半衰期超过12小时(参见例如lei等人，2018)。因此，降解剂可能在细胞和肿瘤中具有可能超过暴露于化合物的持续时间的作用。
11、已知化合物
12、schering公司已经描述了据称充当cdk抑制剂的某些吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺化合物。参见例如guzi等人，2004a、2004b、2006、2007、2008a、2008b、2008c。其中展示了以下化合物：
13、
14、称为cr8(或更具体地，称为(r)-cr8)，如下所示)的9h-嘌呤-6-胺衍生物是cdk1/2/5/9/12抑制剂，并且引起细胞周期蛋白k的蛋白酶体依赖性降解。参见例如slabicki等人，2020。
15、
16、nam等人，2019描述了据称抑制cdk(具体地cdk7)并可用于治疗细胞增生性疾病、炎性疾病等的某些下式的化合物(其中x可为ch，并且r1可为氢)。
17、
18、其中提供的实例(参见例如其中第139-183页的表11)中有化合物1、47和62，如下所示。其中提供的实例中没有一个具有本文所述化合物的-ar1-ar2基团允许的-z基团。
19、
20、parratt等人，2019描述了某些下式的化合物，据称其可用于治疗由过度或适当cdk2、pdk1和/或chk1活性介导的疾病，包括癌症、银屑病和再狭窄。其中提供的实例中没有一个具有本文所述化合物的-ar1-ar2基团允许的-a-q基团。
21、
22、samajdar等人，2016描述了某些下式的化合物(其中x可为ch，m可为1，r6可为氢，并且l2可以不存在)，其据称是选择性转录cdk抑制剂。其中提供的实例中没有一个具有本文所述化合物的-ar1-ar2基团允许的-a-l2-b基团。
23、
24、vankayalapati等人，2020描述了据称抑制cdk7的某些下式的化合物可用于治疗癌症。在这些化合物中，r2被定义为-c(＝o)烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基芳基(参见其中第17页)，包括例如苄基(参见其中第19-20页)。其中提供的实例中没有一个具有本文所述化合物的-ar1-ar2基团允许的r2基团。
25、
26、效力/选择性
27、本文所述的ppa化合物是有效的cdk12和/或cdk13抑制剂，其例如与cdk7相比对cdk12和/或cdk13也是选择性的。
28、除了选择性抑制cdk12和/或cdk13之外，本文所述的ppa化合物还可充当选择性细胞周期蛋白k降解剂，从而去除cdk12和/或cdk13活化所需的关键信号传导机制；这赋予了额外的细胞效力和选择性。
技术实现思路
1、本发明的一个方面涉及如本文所述的某些取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺化合物(在本文中称为“ppa化合物”)。
2、本发明的另一方面涉及一种包含如本文所述的ppa化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的组合物(例如，药物组合物)。
3、本发明的另一方面涉及一种制备组合物(例如，药物组合物)的方法，该方法包括混合如本文所述的ppa化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的步骤。
4、本发明的另一方面涉及一种在体外或体内抑制cdk12和/或cdk13功能(例如，在细胞中)的方法，该方法包括使细胞与有效量的如本文所述的ppa化合物接触。
5、本发明的另一方面涉及一种在体外或体内调控(例如，抑制)细胞增殖(例如，细胞的增殖)、抑制细胞周期进程、促进细胞凋亡或这些中的一种或多种的组合的方法，该方法包括使细胞与有效量的如本文所述的ppa化合物接触。
6、本发明的另一方面涉及如本文所述的ppa化合物，其用于通过疗法治疗人或动物体的方法中，例如用于治疗如本文所述的病症(例如，疾病)的方法中。
7、本发明的另一方面涉及如本文所述的ppa化合物在制备药物中的用途，例如用于治疗方法中，例如用于治疗如本文所述的病症(例如，疾病)的方法。
8、本发明的另一方面涉及一种治疗方法，例如治疗如本文所述的病症(例如，疾病)的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的如本文所述的ppa化合物，优选地以药物组合物的形式。
9、在一个实施方案中，所述治疗还包括用如本文所述的另外的活性剂治疗(例如，同时或依序治疗)，所述另外的活性剂是例如dna修复抑制剂、免疫检查点抑制剂、刺激免疫系统的药剂、细胞周期检查点抑制剂、her2阻断剂、转录抑制剂、细胞毒性化疗剂等。
10、本发明的另一方面涉及一种试剂盒，该试剂盒包含(a)如本文所述的ppa化合物，优选地作为药物组合物提供并且在合适的容器中和/或具有合适的包装；以及(b)使用说明书，例如关于如何施用化合物的书面说明书。
11、本发明的另一方面涉及一种可通过如本文所述的合成方法或包括如本文所述的合成方法的方法获得的ppa化合物。
12、本发明的另一方面涉及一种通过如本文所述的合成方法或包括如本文所述的合成方法的方法获得的ppa化合物。
13、本发明的另一方面涉及如本文所述的新型中间体，其适用于本文所述的合成方法中。
14、本发明的另一方面涉及如本文所述的这种新型中间体在本文所述的合成方法中的用途。
15、本领域技术人员将理解，本发明的一个方面的特征和优选实施方案也将涉及本发明的其他方面。
1.一种下式的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中：
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中：
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中：
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中：
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中：
8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中：
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中：
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中：
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中：
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中：
13.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中：
14.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中：
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中：
16.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中：
17.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中：
18.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中：
19.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中：
20.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中：
21.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中：
22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中：
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中：
24.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中：
25.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中：如果存在，-cy5a为吡咯烷基；
26.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中：如果存在，-cy5a为哌啶基；
27.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中：如果存在，-cy5a为哌啶-3-基；
28.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中：如果存在，-cy5a为哌啶-3-基。
29.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中：如果存在，-cy5a为(3s)-哌啶-3-基；
30.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中：
31.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中：
32.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中：
33.如权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中：
34.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自下式的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物：
35.一种组合物，所述组合物包含权利要求1至34中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
36.制备组合物的方法，所述方法包括将权利要求1至34中任一项所述的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合的步骤。
37.在体外或体内抑制细胞中的细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(cdk)(例如，cdk12和/或cdk13)功能的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1至34中任一项所述的化合物接触。
38.在体外或体内调控(例如，抑制)细胞增殖(例如，细胞的增殖)、抑制细胞周期进程、促进细胞凋亡或这些中的一种或多种的组合的方法，所述方法包括使细胞与有效量的权利要求1至34中任一项所述的化合物接触。
39.用于在通过疗法治疗人体或动物体的方法中的权利要求1至34中任一项所述的化合物。
40.用于在治疗病症的方法中的权利要求1至34中任一项所述的化合物。
41.权利要求1至34中任一项的化合物在制备用于治疗病症的方法的药物中的用途。
42.治疗病症的方法，所述方法包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的权利要求1至34中任一项所述的化合物。
43.根据权利要求40所述的所述使用的化合物、根据权利要求41所述的用途或根据权利要求42所述的方法，
44.根据权利要求40所述的所述使用的化合物、根据权利要求41所述的用途或根据权利要求42所述的方法，
45.根据权利要求40所述的所述使用的化合物、根据权利要求41所述的用途或根据权利要求42所述的方法，
46.根据权利要求40所述的所述使用的化合物、根据权利要求41所述的用途或根据权利要求42所述的方法，
47.根据权利要求40和43至46中任一项所述的所述使用的化合物、根据权利要求41和43至46中任一项所述的用途或根据权利要求42至46中任一项所述的方法，
48.根据权利要求40和43至46中任一项所述的所述使用的化合物、根据权利要求41和43至46中任一项所述的用途或根据权利要求42至46中任一项所述的方法，
49.根据权利要求40和43至46中任一项所述的所述使用的化合物、根据权利要求41和43至46中任一项所述的用途或根据权利要求42至46中任一项所述的方法，
50.根据权利要求40和43至46中任一项所述的所述使用的化合物、根据权利要求41和43至46中任一项所述的用途或根据权利要求42至46中任一项所述的方法，
51.根据权利要求40和43至46中任一项所述的所述使用的化合物、根据权利要求41和43至46中任一项所述的用途或根据权利要求42至46中任一项所述的方法，
52.根据权利要求40和43至46中任一项所述的所述使用的化合物、根据权利要求41和43至46中任一项所述的用途或根据权利要求42至46中任一项所述的方法，
53.根据权利要求40和43至46中任一项所述的所述使用的化合物、根据权利要求41和43至46中任一项所述的用途或根据权利要求42至46中任一项所述的方法，
