本发明属于医药领域，涉及一类二氢苯并噻喃类化合物，其制备方法和医药上的应用。特别地，本发明涉及通式(i)所示的二氢苯并噻喃类衍生物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物、其可药用盐及含有所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物治疗、预防或诊断雌激素受体敏感的、雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的用途，所述的疾病特别优选雌激素受体阳性乳腺癌。
背景技术：
1、乳腺癌是全球第一大癌症，2020年全球新发病例高达226万例。尽管早期乳腺癌的5 年生存期超过90％，但是由于肿瘤的转移和扩散等原因，每年仍然导致近70万人死亡。乳腺癌中超过70％的病例高表达雌激素受体(er)。er与雌激素结合，激活信号通路从而促进乳腺癌的发生、发展，是乳腺癌发生、发展最主要的驱动因素。
2、er阳性乳腺癌的治疗首选疗法是内分泌疗法，标准治疗药物有：(1)芳香化酶/雌激素合成酶抑制剂，主要机制是抑制内源性雌激素的生物合成，代表性药物有来曲唑和阿那曲唑。这类药物的主要副作用是加速骨密度丧失和普遍存在获得性耐药；(2)拮抗er活性的雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators，serms)，即他莫昔芬，缺点是长期使用会导致不依赖激素的耐药，并且该药物由于呈现部分激动效应，会增加子宫内膜增生、息肉和子宫内膜癌的风险。尽管内分泌疗法取得了巨大的进步，但是30-50％的患者在内分泌治疗5年内会出现耐药进而发生疾病进展、转移，5年生存率仅20％左右，中位总生存时间也只有2～3年。以esr1-lbd为主导的获得性耐药和以骨、脑、肝、肺和淋巴结转移为代表的远端转移是导致治疗抵抗和耐药病人的群体数量不断增加的重要原因，特别是脑转移(脑转移患者占10-15％)，目前还没有理想的治疗药物和治疗方法，患者预后很差，经临床药物治疗后的中位生存期仅为2-9个月。这些耐药的乳腺癌中，er信号仍是一个关键驱动因子。因此，使用新方法靶向er，阻断其信号通路仍然是开发治疗乳腺癌新型药物的关键。
3、
4、雌激素受体降解剂(selective estrogen receptor degraders，serds)是一种全新的治疗方案。serd通过与er结合后，导致er无法激活靶向基因的转录，并促使er泛素化降解，从而彻底阻断er信号传导，抑制肿瘤细胞增殖，而且这一效果不受常见突变esr1 突变状态影响，因此能克服内分泌疗法所产生的获得性耐药及副作用，有望成为er阳性乳腺癌的支柱疗法。氟维司群是目前唯一上市的serd类药物，用于内分泌治疗后复发或疾病进展的er+局部晚期或转移性绝经后乳腺癌患者，或既往未接受过内分泌治疗的绝经后hr+(孕激素受体阳性)/her2-(人表皮生长因子受体-2阴性)局部进展期/转移性乳腺癌患者的治疗。氟维司群(优于雌激素受体调节剂)优异的抗肿瘤活性已被临床广泛认可，但由于其甾体类结构的特点，有溶解性差、吸收缓慢、体内暴露量低、生物利用度极低、代谢不稳定等问题，导致不能口服给药只能肌肉注射，而肌肉注射(单次肌注最高只能达到500mg) 很难达到疗效最佳所需的体内药物浓度，给药后需要3-6个月时间来实现平稳的血浆浓度，且注射部位剧烈疼痛、肿胀、发红等反应也使病人顺应性很差，极大限制了其临床应用。此外，氟维司群不能透过血脑屏障，无法用于乳腺癌治疗中极为棘手的脑转移乳腺癌的治疗。因此，研发口服吸收良好、口服有效、药代动力学性质更理想、能透过血脑屏障的口服小分子serd是巨大的临床未满足需求。
5、目前有多个候选serds药物分子处于临床研究不同阶段，公开结构的serds/拮抗剂包括lsz-102(us9322746)、zb716(wo2016004166)、rad1901(wo2016176666)、 sar439859(wo2018091153)、azd9833(wo2019002442)、gdc-9545(wo2016097072)。目前为止还没有口服有效的小分子serds获批上市。
6、
7、目前对于内分泌疗法耐药的雌激素阳性乳腺癌患者的治疗选择还十分有限，仅有的氟维司群还存在很多问题，特别是对于脑转移乳腺癌患者几乎束手无策。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种结构新颖、具有优异的er拮抗和降解活性、口服有效且有良好脑分布的serd。
2、本发明的第一方面，提供一种通式(i)所示的化合物，或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用盐：
3、
4、其中：r1选自oh、cooh、b(oh)2、卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；r2选自h、oh、cooh、卤素、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基或羟基取代的c1-c6烷基；或者r1、r2与相连的苯环形成苯并5-6元杂芳基；
5、x选自s、s(o)2或o；
6、环a选自：c3-c6环烷基、5-8元杂环基、c6-c10芳基或5-8元杂芳基；
7、各r3独立地选自氢、卤素、氰基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷基co-、c1-c6烷基so2-、氨基、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、-so2nh2、-c(o)nh2、c1-c6烷基、 c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基或卤代c1-c6烷硫基；o为0、1、2、3 或4；
8、y1、y2独立地选自cr4或n；
9、各r4独立地选自氢、卤素、氰基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷基co-、c1-c6烷基so2-、氨基、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、-so2nh2、-c(o)nh2、c1-c6烷基、 c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基或卤代c1-c6烷硫基；
10、m为0、1、2、3或4；
11、z1-z2选自o-z2、nh-z2、s-z2、s(o)-z2、s(o)2-z2、o-(c1-c6亚烷基)-z2、o-(卤代c1-c6亚烷基)-z2、nh-(c1-c6亚烷基)-z2或nh-(卤代c1-c6亚烷基)-z2；
12、z2、z3独立地选自ch或n；n为1、2或3；
13、r5为c1-c6烷基，任选被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、甲氧基或-so2ch3；
14、前提是：x为s或s(o)2时，环a选自：c3-c6环烷基、5-8元杂环基、c6-c10芳基或 5-8元杂芳基；x为o时，环a选自：c3-c6环烷基、5-8元杂环基或5-8元杂芳基。
15、在另一优选例中，各r3独立地选自氢、卤素、氰基、c1-c4烷硫基、c1-c4烷基co-、 c1-c4烷基so2-、氨基、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-so2nh2、-c(o)nh2、 c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤代c1-c4烷基、卤代c1-c4烷氧基或卤代c1-c4烷硫基；
16、o为0、1、2、3或4；
17、x为s或s(o)2时，环a选自：c3-c6环烷基、5-7元杂环基、c6-c10芳基或5-7元杂芳基；x为o时，环a选自：c3-c6环烷基、5-7元杂环基或5-7元杂芳基。
18、在另一优选例中，z1-z2选自o-z2、nh-z2、s-z2、s(o)-z2、s(o)2-z2、o-(c1-c4亚烷基)-z2、o-(卤代c1-c4亚烷基)-z2、nh-(c1-c4亚烷基)-z2或nh-(卤代c1-c4亚烷基)-z2；
19、z2、z3独立地选自ch或n；
20、n为1、2或3；
21、r5为c1-c4烷基，任选被选自下组的一个或多个取代基取代：氟、氯、溴、氰基、羟基或羧基。
22、在另一优选例中，r1选自oh、cooh、b(oh)2，r2选自h；或者r1、r2与相连的苯环形成
23、x选自s或s(o)2；
24、环a选自：c3-c6环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
25、各r3独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、c1-c4烷硫基、c1-c2烷基co-、c1-c2烷基 so2-、氨基、-nh(c1-c2烷基)、-n(c1-c2烷基)(c1-c2烷基)、-so2nh2、-c(o)nh2、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤代c1-c4烷基、卤代c1-c4烷氧基或卤代c1-c4烷硫基；
26、o为0、1、2、3或4；
27、y1、y2独立地选自cr4或n；
28、各r4独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、c1-c2烷硫基、c1-c2烷基co-、c1-c2烷基 so2-、氨基、-nh(c1-c2烷基)、-n(c1-c2烷基)(c1-c2烷基)、-so2nh2、-c(o)nh2、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤代c1-c4烷基、卤代c1-c4烷氧基或卤代c1-c4烷硫基；
29、m为0、1、2或3；
30、z1-z2选自o-z2、nh-z2、o-(c1-c4亚烷基)-z2、o-(卤代c1-c4亚烷基)-z2、nh-(c1-c4亚烷基)-z2或nh-(卤代c1-c4亚烷基)-z2；
31、z2、z3独立地选自ch或n；
32、n为1或2；
33、r5为c1-c4烷基，任选被选自下组的一个或多个取代基取代：氟、氯、溴、氰基、羟基或羧基。
34、在另一优选例中，r1选自oh、cooh、b(oh)2，r2选自h；或者r1、r2与相连的苯环形成
35、在另一优选例中，x为s或s(o)2时，环a选自：c3-c6环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-7元杂芳基；x为o时，环a选自：c3-c6环烷基、5-7元杂环基或5-7元杂芳基。
36、在另一优选例中，x为s或s(o)2时，环a选自：c3-c6环烷基、5-7元杂环基、c6-c10芳基或5-7元杂芳基；在另一优选例中，环a选自：苯基、5-6元杂环基(具有1或2个选自下组的杂原子：n、o)或5-6元杂芳基(具有1或2个n)；在另一优选例中，环a选自：苯基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基。
37、在另一优选例中，x为s或s(o)2；环a为苯基。
38、在另一优选例中，x为o；环a为5-6元杂环基(具有1或2个选自下组的杂原子： n、o)或5-6元杂芳基(具有1或2个n)。
39、在另一优选例中，x为o；环a为哌啶基、吡啶基、吡唑基、四氢吡喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基。
40、在另一优选例中，各r3独立地选自氢、卤素、氰基、c1-c4烷硫基、c1-c4烷基co-、 c1-c4烷基so2-、氨基、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-so2nh2、-c(o)nh2、 c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤代c1-c4烷基、卤代c1-c4烷氧基或卤代c1-c4烷硫基；o为 0、1、2、3或4。
41、在另一优选例中，r3选自氢、卤素、氰基、硫甲基、乙酰基、甲磺酰基、-nme2、-so2nh2、 -c(o)nh2、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤代c1-c4烷基、卤代c1-c4烷氧基或卤代c1-c4烷硫基。
42、在另一优选例中，各r3独立地选自氢、氟、氯、溴、ch3co-、ch3so2-、ch3ch2co-、ch3ch2so2-、氨基、氰基、-nhch3、-n(ch3)2、-so2nh2、-c(o)nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、卤代c1-c2烷基、卤代c1-c4烷氧基或卤代c1-c4烷硫基；o为0、1、2、3或4。
43、在另一优选例中，y1为ch、cf或n。
44、在另一优选例中，y2为ch或n。
45、在另一优选例中，结构单元选自
46、在另一优选例中，卤代c1-c2烷基选自-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2cf3、–ch2ch2f。
47、在另一优选例中，r4选自氢、卤素、氰基、硫甲基、乙酰基、甲磺酰基、-nme2、-so2nh2、 -c(o)nh2、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤代c1-c4烷基、卤代c1-c4烷氧基或卤代c1-c4烷硫基；m为0、1、2或3。
48、在另一优选例中，各r4独立地选自氢、氟、氯、溴；m为0、1、2或3。
49、在另一优选例中，z1-z2选自o-z2、nh-z2、s-z2、s(o)-z2、s(o)2-z2、o-(c1-c4亚烷基)-z2、o-(卤代c1-c4亚烷基)-z2、nh-(c1-c4亚烷基)-z2或nh-(卤代c1-c4亚烷基)-z2。在另一优选例中，上述卤代是指氟代、氯代或溴代。
50、在另一优选例中，z1-z2选自o-z2、nh-z2、-och2-z2、-och2ch2-z2、-och2ch2ch2-z2、o-(氟代c1-c2亚烷基)-z2、nh-(c1-c2亚烷基)-z2或nh-(氟代c1-c2亚烷基)-z2、o-(氯代c1-c2亚烷基)-z2、nh-(c1-c2亚烷基)-z2或nh-(氯代c1-c2亚烷基)-z2。
51、在另一优选例中，z2为ch，z3为n；z2为n，z3为ch。
52、在另一优选例中，n为1、2或3。
53、在另一优选例中，r5为-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2cn或-ch2ch2ch2f。在另一优选例中，r5为-ch2f。
54、在另一优选例中，结构单元选自
55、在另一优选例中，结构单元选自
56、在另一优选例中，x为o时，环a选自5～6元环烷基、5～6元杂环烷基或5～6元杂环芳基；优选
57、在另一优选例中，所述通式(i)所示的化合物为通式(ia)所示的化合物：
58、
59、r1、r2、r3、o、r4、m、z1、z2、n、z3、r5的定义如前所述。
60、在另一优选例中，所述通式(i)所示的化合物具有通式(ib)所示的化合物：
61、
62、其中，r1、r2、r3、o、r4、m、z1、z2、n、z3、r5的定义如前所述。
63、在另一优选例中，所述化合物为实施例制备的化合物。
64、在另一优选例中，所述可药用盐是化合物与有机酸或无机酸形成的盐，所述有机酸选自l-酒石酸、富马酸、l-苹果酸、d-苹果酸、柠檬酸、l-焦谷氨酸、醋酸、对甲苯磺酸盐、苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、乳酸、扁桃酸、马来酸、草酸、丁二酸；所述的无机酸选自盐酸、磷酸、硫酸、氢溴酸。
65、本发明的第二方面，提供第一方面所述的通式(i)所示的化合物的制备方法。
66、当r1为oh，r2为氢，z1为och2ch2，z2为n，所述制备方法包括以下步骤：
67、
68、
69、(i1)a3与有机硼试剂发生suziki偶联反应得到a4，其中，所述的有机硼试剂选自：硼酸硼酸频那醇酯
70、(i2)a4与溴代试剂发生溴代反应得到烯基溴代物a5，其中，所述的溴代试剂选自：三溴化吡啶鎓、n-溴代丁二酰亚胺；
71、(i3)a5与有机硼试剂发生suziki偶联反应得到a6，其中，所述的有机硼试剂选自：硼酸硼酸频那醇酯
72、(i4)a6在钯催化剂和氢气的作用下发生氢化和氢解反应得到a7，其中，所述的钯催化剂选自pd/c、pd(oh)2/c；
73、(i5)a7经亲核取代反应得到a8；
74、(i6)a8在碱性条件下发生亲核取代反应及水解得到式(i)化合物，所述的碱选自三乙胺、 n,n-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸盐、nah、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠；
75、x、r4、y2、y1、环a、r3、o、m、z3、r5的定义同前所述；
76、或者所述制备方法包括以下步骤：
77、
78、其中，a7与反应得到式(i)化合物，
79、lg为离去基团，选自br、cl、otf、ots或oms；
80、x、r4、y2、y1、环a、r3、o、m、z3、r5的定义同前所述；
81、或者r1为-cooh，r2为氢，所述制备方法包括以下步骤：
82、
83、(ii1)b4与溴代试剂发生溴代反应得到烯基溴代物b5，其中，所述的溴代试剂选自：三溴化吡啶鎓、n-溴代丁二酰亚胺；
84、(ii2)b5与有机硼试剂发生suziki偶联反应得到b6，其中，所述的有机硼试剂选自：硼酸硼酸频那醇酯
85、(ii3)b6在钯催化剂和氢气的作用下发生氢化和氢解反应得到b7，其中，所述的钯催化剂选自pd/c、pd(oh)2/c；
86、(ii4)b7经亲核取代反应得到b8；
87、(ii5)b8在碱性条件下发生亲核取代反应及水解得到式(i)化合物，所述的碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸盐、nah、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠；
88、x、r4、y2、y1、环a、r3、o、m、z3、r5的定义同前所述，r6为c1-c6烷基；
89、或者r1、r2与相连的苯环形成时，所述制备方法包括以下步骤：
90、
91、
92、(iii1)c1与3-巯基丙酸甲酯在钯催化剂的作用下发生c-s偶联得到c2，其中，所述的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚芐基丙酮)钯、双三苯基磷二氯化钯、二(三叔丁基膦)钯、双(三环己基膦)钯、醋酸钯；
93、(iii2)c2在酸性条件下水解得到c3，所述的酸选自硫酸、盐酸、磷酸、甲磺酸、三氟乙酸、乙酸、三氟甲磺酸；
94、(iii3)c3在酸作用下发生傅克反应得到c4，所述酸选自：三氟甲磺酸、三氟乙酸、eaton 试剂、多聚磷酸、硫酸、盐酸；
95、(iii4)c4与二氢吡喃在酸作用件下反应得到c5，所述酸包括：对甲苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐；
96、(iii5)c5与对甲苯磺酰肼反应得到腙c6；
97、(iii6)c6与芳基溴代物在钯催化剂的作用下反应得到c7，其中，所述的钯催化剂选自 [1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚芐基丙酮)钯、双三苯基磷二氯化钯、二(三叔丁基膦)钯、双(三环己基膦)钯、醋酸钯；
98、(iii7)c7与溴代试剂发生溴代反应得到烯基溴代物c8，其中，所述的溴代试剂选自：三溴化吡啶鎓、n-溴代丁二酰亚胺；
99、(iii8)c8与有机硼试剂发生suziki偶联反应得到c9，其中，所述的有机硼试剂选自：硼酸硼酸频那醇酯
100、(iii9)c9在钯催化剂和氢气的作用下发生氢化和氢解反应得到c10，其中，所述的钯催化剂选自pd/c、pd(oh)2/c；
101、(iii10)c10经亲核取代反应得到c11；
102、(iii11)c11经亲核取代反应及在酸性条件下水解得到式(i)化合物，所述酸选自：三氟甲磺酸、三氟乙酸、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、氯化氢的有机溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙醚或1,4-二氧六环)溶液；
103、x、r4、y2、y1、环a、r3、o、m、z3、r5的定义同前所述。
104、本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包含：
105、第一方面所述的通式(i)所示的化合物，或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用盐；和药学上可接受的载体。
106、在另一优选例中，所述药物组合物还包含助流剂或稀释剂。
107、本发明的第四方面，提供第一方面所述的通式(i)所示的化合物，或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用盐或者第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备治疗、预防或诊断雌激素受体相关的疾病的药物，较佳地，用于制备治疗、预防或诊断乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、肺癌、白血病、骨质疏松症、神经退行性疾病、心血管疾病、红斑狼疮、子宫内膜异位症及肥胖症的药物。
108、在另一优选例中，所述与雌激素受体相关的疾病为雌激素受体敏感的、雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症。
109、在另一优选例中，所述与雌激素受体相关的疾病选自癌症、骨质疏松症、神经退行性疾病、心血管疾病、红斑狼疮、子宫内膜异位症及肥胖症。
110、在另一优选例中，所述与雌激素受体相关的疾病选自乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、肺癌和白血病。
111、在另一优选例中，所述与雌激素受体相关的疾病选自er阳性乳腺癌。
112、在另一优选例中，所述与雌激素受体相关的疾病选自er阳性乳腺癌脑转移。
113、本发明提供了一种结构新颖、具有优异的er拮抗和降解活性、且口服有效的serd，能够治疗、预防或诊断雌激素受体敏感的、雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症，特别雌激素受体阳性乳腺癌。此外，本发明化合物具有良好的脑暴露量，可用于脑转移性乳腺癌患者的治疗，满足此巨大的未满足的临床需求。
114、应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一赘述。
1.一种通式(i)所示的化合物，或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用盐：
2.如权利要求1所述的通式(i)所示的化合物，或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用盐，其特征在于，所述通式(i)所示的化合物为通式(ia)所示的化合物：
3.如权利要求1所述的通式(i)所示的化合物或可药用盐，其特征在于，所述通式(i)所示的化合物为通式(ib)所示的化合物：
4.如权利要求1所述的通式(i)所示的化合物，或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用盐，其特征在于，
5.如权利要求1所述的通式(i)所示的化合物，或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用盐，其特征在于，
6.如权利要求1所述的通式(i)所示的化合物，或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用盐，其特征在于，r1选自oh、cooh、b(oh)2，r2选自h；或者r1、r2与相连的苯环形成
7.如权利要求1所述的通式(i)所示的化合物，或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用盐，其特征在于，选自下组：
8.如权利要求1所述的通式(i)所示的化合物的制备方法，其特征在于，r1为oh，r2为氢，z1为och2ch2，z2为n，所述制备方法包括以下步骤：
9.一种药物组合物，其特征在于，包含：
10.如权利要求1所述的通式(i)所示的化合物，或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用盐或者权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗、预防或诊断雌激素受体相关的疾病的药物，较佳地，用于制备治疗、预防或诊断乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、肺癌、白血病、骨质疏松症、神经退行性疾病、心血管疾病、红斑狼疮、子宫内膜异位症及肥胖症的药物。
