本发明属于生物医药，具体涉及谷氨酸尿素类化合物及其制备方法和应用、谷氨酸尿素类化合物的药学上可接受的盐、核素靶向探针及其制备方法和应用、核素靶向探针的药学上可接受的盐、药物组合物。
背景技术：
1、前列腺特异性膜抗原(psma)是一种跨膜糖蛋白，在大约90％的前列腺癌中过度表达。因此靶向psma放射性配体疗法(rlt)已成为转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)的一种潜在有价值的治疗策略。此外，在其他的实体瘤中也发现了psma的表达，因此，psma可作为多种肿瘤的治疗靶点。近年来开发了各种psma靶向放射性配体，其在早期临床评估中表现出良好的前景，在该领域处于领先地位的是[177lu]lu-psma617，目前的多项研究表明，[177lu]lu-psma617 rlt在大量mcrpc患者中具有良好的安全性和有效性。但尽管如此，由于药物在体内代谢较快，单次给药剂量往往较大，且许多患者对放射性配体治疗的反应不足，在治疗期间或治疗后会出现疾病进展。
2、增强治疗效果的策略之一是改善放射性配体的递送。目前常用的方法是通过将白蛋白结合基团与psma靶向放射性配体结合以延长血液停留时间，从而增加肿瘤的摄取剂量。例如，可以将对碘苯基丁酸、伊文思蓝或布洛芬等白蛋白结合基团修饰到psma探针中，以实现肿瘤的较高摄取。然而，该策略往往也增加了健康器官和组织(包括肾脏和骨髓)的辐照剂量。因此，必须谨慎调控探针在体内的药代动力学性质。综上所述，开发一种血液循环周期短、肿瘤绝对摄取高、病灶滞留久、非靶器官本底低的psma靶向探针具有重要的意义。
3、地拉罗司(dfx)是一种口服铁螯合剂，常被用于降低输血依赖型贫血和非输血依赖型地中海贫血患者体内铁含量。研究地拉罗司具有一定的肿瘤靶向性，其富集到肿瘤部位后具有抗肿瘤细胞增殖作用，可作为化疗药物，作为抗真菌药物和抗菌药物等的角色亦有报道。但如何对地拉罗司进行改造，使之能够具有更好的肿瘤靶向性、更高的病灶富集率，更好的疾病治疗效果，是摆在科研人员面前的难题。此外，地拉罗司结构在核素靶向药物设计中的价值还未见被开发，其与其他受体靶向基团组合杂交之后对探针药代动力学性质的影响有多大还未可知，其在核素靶向诊疗领域的作用更是有待探索。
技术实现思路
1、有鉴于此，本发明的目的在于提供谷氨酸尿素类化合物及其制备方法和应用、谷氨酸尿素类化合物的药学上可接受的盐、核素靶向探针及其制备方法和应用、核素靶向探针的药学上可接受的盐、药物组合物。本发明提供的谷氨酸尿素类化合物及其药学上可接受的盐、核素靶向探针及其药学上可接受的盐均具有psma靶向性能，其靶器官保留时间长，肿瘤摄取剂量高且背景低。
2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案。
3、本发明提供了一种谷氨酸尿素类化合物，具有式i所示的结构：
4、
5、所述式i中，r1和r2中任一个为另一个为待标记基团，所述待标记基团包括以下结构中的任意一种：
6、
7、x存在或不存在，当所述x存在时包括连接基团1或连接基团2；
8、所述连接基团1包括以下结构中的任意一种：
9、
10、所述连接基团2包括以下结构中的任意一种：
11、
12、其中，n、m、y、z、p和q独立地为0～10之间的整数。
13、本发明提供了上述技术方案所述谷氨酸尿素类化合物的制备方法，
14、(i)当x不存在或为连接基团1时，所述制备方法包括以下步骤：
15、将多肽化合物1与r1活性化合物进行第一取代反应，得到中间体1；
16、将所述中间体1进行脱r3保护基反应后与r2活性化合物进行第二取代反应，得到所述谷氨酸尿素类化合物；
17、所述r1活性化合物和r2活性化合物中任意一个为时，另一个为以下结构中的任意一种：
18、
19、所述多肽化合物1和中间体1中x和r1与所述式i中x和r1相同；r3包括boc保护基、dde保护基或fmoc保护基；
20、(ii)当x为连接基团2时，所述制备方法包括以下步骤：
21、将多肽化合物2与r1-l进行第三取代反应，得到中间体2；
22、将所述中间体2与r2活性化合物进行第四取代反应，得到所述谷氨酸尿素类化合物；
23、所述r1-l中l包括以下结构中的任意一种：
24、
25、所述l中p和q与所述连接基团2中相同；
26、当所述r1-l中的r1为时，所述r2活性化合物为以下结构中的任意一种：
27、
28、当所述r1-l中的r1为所述待标记基团时，所述r2活性化合物为
29、
30、所述多肽化合物2和中间体2中x和r1与所述式i中x和r1相同。
31、本发明提供了一种谷氨酸尿素类化合物的药学上可接受的盐，由谷氨酸尿素类化合物与酸或碱进行反应得到；所述谷氨酸尿素类化合物为上述技术方案所述的谷氨酸尿素类化合物或上述技术方案所述制备方法制得的谷氨酸尿素类化合物。
32、本发明提供了一种核素靶向探针，由上述技术方案所述的谷氨酸尿素类化合物或上述技术方案所述谷氨酸尿素类化合物的药学上可接受的盐中待标记基团与标记核素进行配位反应得到。
33、优选的，所述标记核素包括18f、47sc、64cu、67cu、67ga、68ga、89zr、86y、89sr，90y、99mtc、105rh、109pd、111in、119sb、149tb、153sm、157gd、161tb、166ho、177lu、186re、188re、201tl、203pb、212pb、212bi、213bi、223ra、227th和225ac中的至少一种。
34、本发明提供了上述技术方案所述核素靶向探针的制备方法，包括以下步骤：将谷氨酸尿素类化合物或其药学上可接受的盐与标记核素进行配位反应，得到核素靶向探针或核素靶向探针的药学上可接受的盐；所述谷氨酸尿素类化合物或其药学上可接受的盐为上述技术方案所述的谷氨酸尿素类化合物或上述技术方案所述制备方法制得的谷氨酸尿素类化合物或上述技术方案所述谷氨酸尿素类化合物的药学上可接受的盐。
35、本发明提供了一种核素靶向探针的药学上可接受的盐，由核素靶向探针或谷氨酸尿素类化合物进行成盐反应得到；所述核素靶向探针为上述技术方案所述的核素靶向探针或上述技术方案所述制备方法制得的核素靶向探针；所述谷氨酸尿素类化合物为上述技术方案所述的谷氨酸尿素类化合物或上述技术方案所述制备方法制得的谷氨酸尿素类化合物。
36、本发明提供了一种药物组合物，包括活性组分和药学上可接受的辅料；所述活性组分包括谷氨酸尿素类化合物、核素靶向探针、谷氨酸尿素类化合物药学上可接受的盐和上述技术方案所述的核素靶向探针的药学上可接受的盐中的一种或几种；所述谷氨酸尿素类化合物为上述技术方案所述的谷氨酸尿素类化合物或上述技术方案所述制备方法制得的谷氨酸尿素类化合物；所述核素靶向探针为上述技术方案所述的核素靶向探针或上述技术方案所述制备方法制得的核素靶向探针。
37、本发明提供了上述技术方案所述的谷氨酸尿素类化合物、上述技术方案所述制备方法制得的谷氨酸尿素类化合物、上述技术方案所述的谷氨酸尿素类化合物的药学上可接受的盐、上述技术方案所述的核素靶向探针、上述技术方案所述制备方法制得的核素靶向探针、上述技术方案所述的核素靶向探针的药学上可接受的盐或上述技术方案所述的药物组合物在制备psma蛋白介导的疾病的治疗药物或诊断药物中的应用。
38、优选的，所述psma蛋白介导的疾病包括肿瘤。
39、本发明提供的谷氨酸尿素类化合物为地拉罗司修饰的化合物，地拉罗司对于肿瘤病灶具有一定的靶向能力，且其已被批准为一种铁螯合剂应用于临床，具有良好的安全性，本发明将地拉罗司结构修饰到psma靶向探针中，显著提高了靶部位对探针的摄取值、延长了探针在靶部位的滞留时间。本发明提供的谷氨酸尿素类化合物可适用于多种诊断及治疗核素的标记，还可以用于构建基于诊疗核素对的显像治疗平台，在制备psma蛋白介导的疾病的治疗药物或诊断药物中具有很好的应用前景。
40、本发明提供的具有式i所示结构的谷氨酸尿素类化合物通过待标记基团能够与核素螯合形成具有高亲和力、高特异性的psma靶向核素探针，具有标记能力强、标记时间短、标记产率高等特点，有利于核素靶向探针的商业化应用与临床推广。与现有的psma靶向探针相比，本发明提供的核素靶向探针，具有适宜的代谢动力学性质(不同的药代动力学性质)及高的病灶摄取和滞留时间，对psma蛋白介导的疾病具有优异的诊断及治疗效果，是非常具有应用前景的核素靶向诊疗药物。如实施例测试结果所示，本发明提供的177lu标记的核素靶向探针在肿瘤中的摄取绝对值是[177lu]lu-psma617(现行金标准之一)的4～5倍，是非常具有应用前景的核素靶向治疗药物，克服了现有的小分子psma代谢过快以及靶器官保留时间短的缺陷，改善了psma核素靶向治疗的效果，具有在临床上推广应用的潜力。除了治疗之外，本发明提供的核素靶向探针在生物体内分布，形成浓度差，如果发出的射线或者磁豫率变化被外面仪器检测到，重建之后形成图像，可为疾病提供诊断信息，达到诊疗一体化的效果。此外，通过调整合适的比活度或药物组合，有助于获得更好的靶/非靶比值，增强核素靶向探针在肿瘤中的摄取。
1.一种谷氨酸尿素类化合物，其特征在于，具有式i所示的结构：
2.权利要求1所述谷氨酸尿素类化合物的制备方法，其特征在于，
3.一种谷氨酸尿素类化合物的药学上可接受的盐，其特征在于，由谷氨酸尿素类化合物与酸或碱进行反应得到；所述谷氨酸尿素类化合物为权利要求1所述的谷氨酸尿素类化合物或权利要求2所述制备方法制得的谷氨酸尿素类化合物。
4.一种核素靶向探针，其特征在于，由权利要求1所述的谷氨酸尿素类化合物或权利要求3所述谷氨酸尿素类化合物的药学上可接受的盐中待标记基团与标记核素进行配位反应得到。
5.根据权利要求4所述的核素靶向探针，其特征在于，所述标记核素包括18f、47sc、64cu、67cu、67ga、68ga、89zr、86y、89sr，90y、99mtc、105rh、109pd、111in、119sb、149tb、153sm、157gd、161tb、166ho、177lu、186re、188re、201tl、203pb、212pb、212bi、213bi、223ra、227th和225ac中的至少一种。
6.权利要求4或5所述核素靶向探针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
7.一种核素靶向探针的药学上可接受的盐，其特征在于，由核素靶向探针或谷氨酸尿素类化合物进行成盐反应得到；所述核素靶向探针为权利要求4～5任一项所述的核素靶向探针或权利要求6所述制备方法制得的核素靶向探针；所述谷氨酸尿素类化合物为权利要求1所述的谷氨酸尿素类化合物或权利要求2所述制备方法制得的谷氨酸尿素类化合物。
8.一种药物组合物，其特征在于，包括活性组分和药学上可接受的辅料；所述活性组分包括谷氨酸尿素类化合物、核素靶向探针、权利要求3所述的谷氨酸尿素类化合物药学上可接受的盐和权利要求7核素靶向探针的药学上可接受的盐中的一种或几种；所述谷氨酸尿素类化合物为权利要求1所述的谷氨酸尿素类化合物或权利要求2所述制备方法制得的谷氨酸尿素类化合物；所述核素靶向探针为权利要求4～5任一项所述的核素靶向探针或权利要求6所述制备方法制得的核素靶向探针。
9.权利要求1所述的谷氨酸尿素类化合物、权利要求2所述制备方法制得的谷氨酸尿素类化合物、权利要求3所述的谷氨酸尿素类化合物的药学上可接受的盐、权利要求4～5任一项所述的核素靶向探针、权利要求6所述制备方法制得的核素靶向探针、权利要求7所述的核素靶向探针的药学上可接受的盐或权利要求8所述的药物组合物在制备psma蛋白介导的疾病的治疗药物或诊断药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述psma蛋白介导的疾病包括肿瘤。
