本发明涉及化学医药，具体地涉及生物活性化合物及其方法，具体涉及一种氨基磺酸酯类化合物及其制备和应用。
背景技术：
1、在许多类型的癌症中存在铁死亡功能障碍已被报道。尽管已知诱导、激活铁死亡信号通路可以有效预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病，但目前现有技术中尚缺乏令人满意的、有效的铁死亡信号通路诱导剂化合物。因此，临床上对于有效的铁死亡诱导剂作为抗肿瘤剂具有迫切需求。
技术实现思路
1、在一些实施方案中，抗肿瘤剂是细胞毒剂。在一些实施方案中，细胞毒剂是铁死亡诱导剂。在一些实施方案中，抗肿瘤剂是未缀合的。在一些实施方案中，抗肿瘤剂缀合至靶向部分。在一些实施方案中，诱导铁依赖性细胞解体的试剂选自由gpx4诱导剂组成的组。在一些实施方案中，铁依赖性细胞解体是铁死亡。其中，本发明提供了化合物及其组合物和方法。在一些实施例中，本发明提供了可用于预防或治疗各种病症、病症或疾病的技术。
2、本发明提供了一种通式i所示的化合物：
3、
4、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中：
5、l1为-l0-l-，其中l0选自共价键，-c(＝o)-，-nhc(＝o)-，且l0与环a键合；
6、l为-c(h)2-；
7、l2选自共价键、-c(rd)2-、-nrd-、-o-、-s-、-c(s)-、-c(nh)-或4-12元可选取代的杂环；
8、环a为可选取代的具有1-8个杂原子的5-16元单环、双环或多环；
9、环b为可选取代的、具有0-10个杂原子的3-16元单环、双环或多环；
10、每个r4分别独立地选自卤素、h、-cn、-oh、oxo(＝o)、-no2、-c(re)2、-n(re)2、-ore、re、或可选取代的选自c1-16脂基、具有1-8个杂原子的c1-16杂脂基、c5-16芳基、具有1-5个杂原子的5-16元杂芳基、具有1-8个杂原子的3-16元杂环基的组；
11、l3为共价键或可选取代的二价c1-6脂基，其中一个或多个亚甲基单元分别独立地被可选取代的选自c(rd)2、nrd、o、s、s(o)、s(o)2、c(o)、c(s)、c(nrd)、c(o)n(rd)、c(s)n(rd)、c(nrd)n(rd)、n(rd)c(o)n(rd)、n(rd)c(o)o、s(o)2n(rd)、c(o)s、c(o)o、cy的基团替换；
12、每个cy分别独立地是可选取代的、具有0-10个杂原子的3-16元单环、双环或多环；
13、每个r2、r3各自独立地选自卤素、cn、oh、oxo(＝o)、no2、c(re)3、n(re)2、ore、sre，s(o)re，s(o)2re，c(o)re，c(s)re，c(nre)(re)2，-c(nre)(re)2，c(o)n(re)2，c(s)n(re)2，c(nre)n(re)2，n(re)c(o)n(re)2，n(re)c(o)ore，s(o)2n(re)2，c(o)sre，c(o)ore，或re；
14、rd、re各自独立地选自h、卤素、rs、或可选取代的选自烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧酸酯、酯、醚、酰胺、碳水化合物、氨基酸、酰基、烷氧基取代的酰基、糖醇、硫酸酯、磺酰胺、亚砜、磺酸盐、砜、硫烷基、硫酯或硫醚的组；
15、rs选自h，或可选取代的c1-12脂基、c1-12杂脂基具有1-6个杂原子、或具有1-6个杂原子的3-12元杂环的基团；
16、m、n、x各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
17、两个rs任选且独立地结合在一起形成共价键，或者：
18、同一原子上的两个或更多个任选的rs基团，随机且独立地与该原子一起形成可选取代的3-16元单环、双环或多环，除该原子外还有其它0-6个杂原子；或者：
19、两个或更多个原子上的两个或更多个任选的rs基团，随机且独立地与它们的之间的原子一起形成可选取代的3-14元单环、双环或多环，除了中间原子之外，还有其它0-6个杂原子；
20、r1a，r1b独立地选自卤素、h、-cn、-oh，或可选取代的选自c1-14脂基、具有1-8个杂原子的c1-16杂脂基、5-16元芳基、具有1-8个杂原子的5-16元杂芳基、或具有1-8个杂原子的5-16元杂环；且r1a，r1b不同时为h；或者
21、任选的r1a、r1b随机地与连接的氮原子一起形成可选取代的3-20元单环、双环或多环，除氮原子外还具有0-10个杂原子。
22、在一些实施方案中，本发明提供了一种通式iv所示的化合物：
23、
24、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中每个r5a、r5b、r5c、r5d、r5e、r5f独立地为r2；y选自0、1、2、3、4或5；环p是可选取代的具有0-5个杂原子的5-10元单环、双环；是单键或双键；y和z各自独立地是c或n；每个其他基团独立的如本文通式i所述。
25、在一些实施方案中，一种通式i所示化合物，其为通式iv所示化合物。
26、在一些实施方案中，本发明提供了一种通式iv-1所示的化合物：
27、
28、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中每个r5f独立地为r2；r5a、r5b各自独立地为re或-c(o)ore；r5c、r5d各自独立地为re；x选自o、s、-c(r1f)＝、-n(r1f)-、或可选取代的选自-ch＝、-ch＝ch-或-nh-的组；每个r1f独立为re；每个其他基团独立的如本文通式i所述。
29、在一些实施方案中，一种通式i、iv所示化合物，其为通式iv-1所示化合物。
30、在一些实施方案中，本发明提供了一种通式iv-1a和iv-1b所示的化合物：
31、
32、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中每个其他基团独立的如本文通式iv-1所述。
33、在一些实施方案中，一种通式i、iv、iv-1所示化合物，其为通式iv-1a、iv-1b所示化合物。
34、在一些实施方案中，l0是共价键。在一些实施例中，l0是-nhc(＝o)-，其中氮原子键合至环a。在一些实施方案中，其中l0是-c(＝o)-。
35、在一些实施方案中，y、z各自独立地是-c＝。在一些实施例中，x是可选取代的-nh-。在一些实施例中，x是-nh-。
36、在一些实施方案中，r5c、r5d、r5b、r5e各自独立地为h、或甲基。在一些实施方案中，r5a是re。在一些实施方案中，r5a为可选取代的c1-6脂基或具有1-3个杂原子的c1-6杂脂基(例如c1-6烷基、卤代c1-6烷基)。在一些实施例中，r5a选自h、正丁基、甲基、-c(o)n(re)2、-c(o)nhre、-c(o)nh2、-c(o)ore。在一些实施例中，r5a是-c(o)och3。在一些实施例中，r5e或r5a所连接的碳独立地为r构型。在一些实施例中，r5e或r5a所连接的碳独立地为s构型。
37、在一些实施方案中，环a是或包含可选取代的5-12元单环或双环，除氮原子外还具有0-6个杂原子，并且环a是具有至少一个氮原子的芳环或与l1直接连接的作为环a的一部分的环是具有至少一个氮原子的芳环。在一些实施方案中，环a是或包含可选取代的具有1-4个杂原子的8-10元双环芳基。在一些实施方案中，环a任选地被取代的其中“*”表示与l0键合的原子，其中环a是任选地被取代的5-12元杂芳基或5-12元杂环，除了氮原子之外，还具有0-7个杂原子。在一些实施方案中，是可选取代的其中“*”表示与l2键合的原子，并且l0是-nhc(＝o)-。在一些实施方案中，环a是任取代的其中“*”表示与l0键合的原子，其中x3、x4独立地选自-n＝、-c(r2)＝；x1和x2各自独立地为-n＝或-c(r2)＝，并且x1和x2中至少一个是-n＝。在一些实施例中，x4为-n＝或-c(r2d)＝，其中r2d选自h、卤素、cn、-n(re)2，每个其他变量独立地如本文所述。在一些实施方案中，r2d选自c1-6脂基、具有1-2个杂原子的c1-4杂脂基、具有1-2个杂原子的3-6元杂环基。在一些实施例中，r2d是-nh2，或在一些实施方案中，环a是可选取代的其中“*”表示与l0键合的原子，其中x3、x4各自独立地选自-n＝、-c(r2)＝；x1和x2为-n＝，每个其他变量独立的如本文所述。
38、在一些实施方案中，环a是独立地且任选地被取代的其中“*”表示与l2键合的原子
39、在一些实施方案中，环a是可选取代的其中每个变量如本文所述。在一些实施方案中，其中是任选地取代的其中“*”表示与l2键合的原子；r2b和r2c各自独立地为r2；x1、x2和x3各自独立地为-n＝或-c(r2)＝，且x1和x2中至少一个是-n＝。在一些实施方案中，选自其中“*”表示与l2键合的原子。在一些实施方案中，r2a是-n(re)2，其中每个re独立地为h或可选取代的选自c1-4烷基、具有1-2个杂原子的c1-4杂脂基、c1-6环烷基或具有1-3个杂原子的3-6元杂环的组。在一些实施方案中，r2a是-nhre，其中re为h或可选取代的选自c1-4烷基、c1-4的具有1-2个杂原子的杂脂基、c1-6环烷基或具有1-3个杂原子的3-6元杂环的组。在一些实施方案中，r2a是-ore，其中re为h，或可选取代的选自c1-4烷基、具有1-2个杂原子的c1-4杂脂基、c1-6环烷基或具有1-3个杂原子的3-6元杂环的组。在一些实施例中，r2a独立地为h、卤素(例如f、cl等)、-nh2，-nhch3，-oh，-och3。在一些实施例中，r2b、r2c各自独立地为c1-6烷基。在一些实施例中，r2b、r2c各自独立地为卤素、h、甲基。在一些实施方案中，r2b和r2c相同或不同。在一些实施方案中，r2b和r2c与它们所连接的碳原子一起形成具有0-5个杂原子的可选取代的3-8元饱和或部分不饱和环。在一些实施例中，所形成的环不含杂原子。在一些实施方案中，所形成的环具有1个杂原子。在一些实施例中，所形成的环选自
40、在一些实施方案中，l2为-nrd-，其中rd为h或可选取代的选自c1-4烷基、具有1-2个杂原子的c1-4杂脂基、c1-6环烷基或具有1-3个杂原子的3-6元杂环的组。在一些实施例中，l2选自共价键、-n(ch2cn)-、-nh-、-o-或-ch2-。
41、在一些实施方案中，环b选自可选取代的选自3-18元环烷基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、具有1-5个杂原子的4-10元杂环的组。在一些实施方案中，环b是可选取代的苯基、吡啶基、环己基、萘基、1h-吲唑、色满、2，3-二氢苯并呋喃基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基。在一些实施方案中，每个r3独立地为h或可选取代的选自c1-4烷基、c1-4具有1-2个杂原子的杂脂基、c1-6环烷基或具有1-3个杂原子的3-6元杂环的组。在一些实施例中，每个r3独立地为-nhch3、-nh2、-och3、-me、h，卤素，或氧代(＝o)。
42、在一些实施方案中，l3是–l3a-l3b-l3c-，每个l3a、l3b、l3c独立选自共价键，或可选取代的选自-c(rd)2-、-nrd-、-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-c(o)-、-c(s)-、-cy-的组；其中l3a键合至环b，每个rd独立地如本文通式i所述。在一些实施方案中，两个rd与碳原子一起成环。在一些实施方案中，所成的环是可选取代的具有0-5个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和环。在一些实施例中，每个rd独立地为h或可选取代的基团，其选自c1-4脂基、c1-4杂脂基具有1-2个杂原子，或具有1-6个杂原子的3-6元杂环。在一些实施方案中，每个rd独立地为h、-me、oxo(＝o)。在一些实施例中，l3独立地为-o-。l3是共价键。在一些实施例中，l3是-cy-，如本文所述。在一些实施方案中，l3是可选取代的选自具有0-3个杂原子的二价饱和3-8元非芳族环，或具有0-4个杂原子的5-8元芳族环的组。在一些实施方案中，l3选自可选取代的亚苯基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基环。在一些实施方案中，l3选自亚苯基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基环。在一些实施方案中，l3选自1,2-哌嗪基、1,4-哌嗪基、2,5-二价吡啶基、3,5-二价吡啶基、1,2-哌啶基、1,4-哌嗪基、1,4-亚苯基,1,4-环己基。
43、在一些实施例中，-(r4)x是h。在一些实施例中，-(r4)x如本文通式i所述，但不是氢。在一些实施例中，x是1。在一些实施例中，x是2。在一些实施例中，x是3。在一些实施例中，x是4。在一些实施例中，x是5。在一些实施例中，x是6。在一些实施例中，每个r4选自可选取代的基团，其选自c1-6脂基，具有1-5个杂原子的c1-6杂脂基、具有0-4个杂原子的5-8元芳环、具有0-4个杂原子的3-8元非芳环。在一些实施方案中，r4为-n(re)2或-nhre，其中每个re独立地如本文所述。在一些实施方案中，同一原子上的两个re独立地相同或不同，并且各自独立地如本文所述。在一些实施例中，re独立地为-h或可选取代的c1-6脂基。在一些实施例中，两个或更多个r4基团任选且独立地与中间原子一起形成一个可选取代的具有0-5个杂原子的c3-10脂肪环。在一些实施方案中，每个r4独立地为h、卤素(例如，f、cl、br、i)或可选取代的选自甲基、乙基、异丙基的基团，异丙氧基、炔丙基、-och2cch、-cn、-oc h3、-nh2，环戊基。环己基、萘基、吡嗪基、嘧啶基、环己基、哌嗪基、哌啶基、苯基或吡啶基基团。在一些实施方案中，r4为苯基或吡啶基。
44、在一些实施例中，r1b和r1a独立地为卤素、h、-cn、-oh、或可选取代的基团，其选自c1-8脂基，5-7元芳基，具有1-4个杂原子的c1-8杂脂基、5-10元杂芳基，或具有1-3个杂原子的3-10元杂环；且r1a，r1b不同时为h。在一些实施方案中，r1b和r1a各自独立地选自可选取代的卤素、-cn、-oh、甲基、乙基、-ch2-cf3、异丙基、环丙基、环己基、金刚烷基、苯基、吡啶基。在一些实施例中，r1b和r1a独立地相同或不同，并且各自独立地如本文所述。例如，r1a为h，r1b为-ch2-cf3。在一些实施方案中，r1b和r1a任选且独立地与它们所连接的氮原子一起形成可选取代的环，其具有结构其中环c是可选取代的3-14元单环或双环，除氮原子外还具有0-6个杂原子；r1c为h或rs；q各自独立地选自0、1、2、3、4、5、或6；并且每个基团的取代基独立地如本文通式i所述。在一些实施方案中，所形成的环是除氮原子之外还具有0-5个杂原子的可选取代的3-10元芳环。在一些实施例中，环c是可选取代的、饱和或部分饱和的3-10元环，除氮原子外还具有0-5个杂原子。在一些实施方案中，环c是饱和环。在一些实施例中，环c是单环。在一些实施方案中，环c是双环的。在一些实施方案中，环c为可选取代的其中y1和y2各自独立地为0-4(例如0、1、2、3、4等)。在一些实施例中，环c为可选取代的其中y1和y2各自独立地选自0-4。在一些实施例中，环c为可选取代的其中y2选自0、1、2、3、4。在一些实施例中，y1和y2各自独立地是0。在一些实施例中，y1和y2各自独立地是1。在一些实施例中，y 2独立地是1。在一些实施例中，y 2独立地为2。在一些实施例中，y 2独立地为3。在一些实施例中，y 2独立地为4。在一些实施例中，r1a、r1b或-n(r1a)(r1b)包含卤素原子。在一些实施方案中，r1a、r1b或-n(r1a)(r1b)中的碳原子被一个或多个卤素原子取代。在一些实施例中，一个卤素原子是-f。在一些实施例中，每个卤素原子是-f。在一些实施方案中，碳原子位于相对于r1a或r1b所连接的氮原子的β位(碳原子与氮原子键合的原子键合)。在一些实施方案中，碳原子位于相对于r1a或r1b所连接的氮原子的γ位置(碳原子与氮原子键合的原子键合)。
45、在一些实施方案中，提供的化合物可用于预防或治疗各种病症或疾病。在一些实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗的病症或疾病的方法，包括向对其敏感或患病的受试者施用或递送有效量的所提供的化合物或组合物。在一些实施方案中，病症或疾病是增殖性病症或疾病。在一些实施方案中，病症或疾病是癌症。在一些实施方案中，病症或疾病与gpx4相关。在一些实施方案中，受试者受益于铁死亡水平的增加。
46、如本领域技术人员所理解，本发明的化合物可以以各种形式提供，例如互变异构体、药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药等。在一些实施方案中，化合物可以以其互变异构体、盐、溶剂化物或其组合(例如，盐的溶剂化物)提供。在一些实施方案中，提供的化合物为盐形式。在一些实施方案中，提供的化合物是药学上可接受的盐形式。在一些实施方案中，提供的化合物是溶剂化物形式。在一些实施方案中，提供的化合物是前药。在一些实施方案中，提供的化合物是酯。在一些实施方案中，化合物以单一立体异构体的形式提供。在一些实施方案中，化合物以混合物或两种或更多种立体异构体的形式提供。
47、如本文所述，一种或多种同位素可以独立地在一个或多个位置处独立地富集。在一些实施方案中，某个位置处的同位素水平为约或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％组合物中所有化合物分子的70％、80％、85％、90％、95％或99％。例如，在一些实施例中，将原子指定为氘表示对于该原子，所有化合物分子的至少5％被氘化。
48、在一些实施方案中，提供的某些示例化合物包括但不限于：
49、
50、
51、
52、
53、
54、在一些实施方案中，提供的技术可以抑制细胞增殖。在一些实施例中，所提供的技术可用于调节铁死亡。在一些实施方案中，所提供的技术可用于诱导、促进或增强铁死亡。在一些实施方案中，本发明提供了用于在系统中诱导、促进或增强铁死亡的方法，包括向系统施用或递送有效量的所提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明提供了用于诱导、促进或增强系统中的细胞死亡的方法，包括向系统施用或递送有效量的所提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明提供了用于抑制系统中的细胞增殖的方法，包括向系统施用或递送有效量的所提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，系统是体内系统或体外系统。在一些实施方案中，系统是或包含细胞、患病细胞(例如癌细胞)、组织、器官、一个样本、一个有机体。在一些实施例中，系统是动物或包含动物。在一些实施例中，系统是或包括受试者。在一些实施例中，系统是人类。
55、在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含所提供的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。在一些实施例中，化合物可以与许多酸形成盐，例如盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、苯磺酸等。在一些实施例中，可以与碱形成盐。在一些实施方案中，盐是碱金属盐、碱土金属盐或铵盐，例如钠盐、钙盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、三烷基胺盐等。
56、药物组合物可包括溶剂(水性或非水性)、溶液(水性或非水性)、乳液(例如水包油或油包水)、悬浮液、糖浆、酏剂、分散体和悬浮介质，涂层、等渗剂和吸收促进剂或延迟剂，与药物施用或体内接触或递送相容。水性和非水性溶剂、溶液和悬浮液可包含悬浮剂和增稠剂。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是液体。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括液体，例如水、盐水、甘油、糖和乙醇。另外，辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、ph缓冲物质等，可以存在于此类载体中。在一些实施方案中，药物组合物包含溶解在药学上可接受的缓冲剂中的提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，缓冲液是盐水缓冲液。在一些实施方案中，缓冲液具有约7.4的ph。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是凝胶、混悬液或软膏。
57、补充活性化合物(例如防腐剂、抗菌剂、抗病毒剂和抗真菌剂)也可以掺入药物组合物中。
58、在一些实施方案中，病症、病症或疾病是增殖性病症、病症或疾病。在一些实施方案中，病症、病症或疾病是癌症。在一些实施方案中，病症、病症或疾病是肾上腺皮质癌、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、头颈癌、肠癌。癌症、肝癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、阴道癌、肉瘤、或软组织癌。在一些实施方案中，病症、病症或疾病是骨肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、小肠癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、基底细胞癌或黑素瘤。在一些实施方案中，病症、病症或疾病是血液癌症。在一些实施方案中，病症、病症或疾病是急性淋巴细胞白血病(all)、急性髓性白血病(aml)、淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、慢性髓性白血病(cm l)、毛细胞慢性粒细胞白血病(cml)或多发性骨髓瘤。
59、在一些实施例中，本发明提供了用于评估或表征各种化合物和组合物的技术。根据本发明可以利用许多技术，例如细胞、动物模型、临床试验等。实施例中描述了某些有用的技术。在一些实施方案中，可以在测定中评估所提供的化合物或组合物抑制细胞生长或增殖的能力，例如通过诱导或促进铁死亡。在一些实施方案中，在铁死亡抑制剂存在下进一步进行评估，例如实施例中描述的或本领域可获得的那些。在一些实施方案中，化合物的作用，例如诱导铁死亡、抑制细胞增殖等，在铁死亡抑制剂存在下降低。
1.一种通式i所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
2.如权利要求1所示的化合物，其中l1是-ch2-。
3.如权利要求1所示的化合物，其中为可选取代的其中“*”表示与l2键合的原子；r2b和r2c各自独立地为r2。
4.如权利要求1所示的化合物，其中为可选取代的其中“*”表示与l0键合的原子，其中x3、x4各自独立地选自-n＝、-c(r2)＝；x1和x2各自独立地为-n＝或-c(r2)＝；并且x1和x2中至少一个是-n＝。
5.如权利要求1或3中任意一项所示的化合物，其中r2a是-nhre，其中re为h，或可选取代的选自c1-4烷基、具有1-2个杂原子的c1-4杂脂基、c1-6环烷基或具有1-3个杂原子的3-6元杂环的基团。
6.如权利要求1或3中任意一项所示的化合物，其中r2b和r2c与它们所连接的碳原子一起形成可选取代的具有0-5个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和环。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中选自可选取代的基团，其中“*”表示与l2键合的原子。
8.如权利要求1所示的化合物，其中l2选自共价键、nh、o。
9.如权利要求1所示的化合物，其中环b是可选取代的基团，选自3-10元环烷基、5-10元芳基、具有1-5个杂原子的4-10元杂环基或5-10元杂芳基。
10.如权利要求1或9中任意一项所示的化合物，其中环b选自可选取代的苯基、吡啶基、环己基、萘基、1h-吲唑基、色满基、2，3-二氢苯并呋喃基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基。
