本发明涉及药物，尤其涉及一种四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、抗凝血药是指能通过干扰机体生理性凝血过程的某些环节而阻止血液凝固的药物，用以抑制血栓的形成和扩展，临床上主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。血栓形成或栓塞是导致心、脑和外周血管事件的最后关键环节，是导致死亡和残疾的直接原因。
2、目前，临床上有三类抗凝血药物：直接抗凝血药、抗血小板聚集药和溶血栓药，其中，以抗血小板聚集药物表现最为突出。抗血小板聚集药物包括抑制花生四烯酸代谢及抑制adp活化血小板两种，前者的代表药物为阿司匹林，后者的代表药物为四氢噻吩并吡啶类化合物，如氯吡格雷、普拉格雷等，特别是氯吡格雷由于卓越的有效性和安全性在抗凝血药市场占据重要位置，高居最畅销药物排行榜前列。
3、氯吡格雷临床应用存在一个明显的缺陷，临床上称为“氯吡格雷抵抗”，主要原因在于氯吡格雷需要经过两步肝药酶代谢后才能发挥作用，但部分患者参与第一步肝代谢过程的肝药酶功能较弱甚至缺失，导致药物失去药理活性。针对这一现象目前也上市了其他同类型的药物，虽然解决了“氯吡格雷抵抗”现象的发生，但是由于药物释放速度过快，出血风险较大。如何在保证药物疗效的同时，最大程度地降低该类药物的出血风险仍然是一个亟待解决的关键难题。
技术实现思路
1、针对氯吡格雷临床治疗产生的“氯吡格雷抵抗”现象，以及出血风险高等问题，本发明提供一种四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和应用。
2、为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
3、一种取代的四氢噻吩并吡啶衍生物，其结构如式(ⅰ)所示：
4、
5、其中，r1为c1-c5烷氧基或c3-c5环烷基；r2为f、cl、br或i；
6、r3为
7、或c3-c6的环烷基；
8、r4为c1-c5烷基或2-甲氧基苯基；r5、r6为c1-c5烷基；n＝1-4。
9、本发明以2-氧代氯吡格雷和2-氧代普拉格雷的经典结构为基础，设计合成了一系列新型四氢噻吩并吡啶类衍生物，其具有稳定的化学性质，具有较优的抗血小板活性，在减少用药剂量的同时，有效延缓了活性代谢产物的释放速度，提高了化合物的安全性，在一定程度了平衡了有效性和安全性，减少了出血风险，无氯吡格雷抵抗现象，同时，还改善了其成药性，是一种新颖安全的抗血小板聚集药物，具有很高的药用研究价值，在制备抗血小板聚集药物中具有广阔的应用前景。
10、优选的，r1为甲氧基或环丙基；r2为f或cl；r3为
11、r4为乙基或2-甲氧基苯基。
12、进一步地，所述取代的四氢噻吩并吡啶衍生物的结构式为：
13、
14、
15、更进一步地，所述取代的四氢噻吩并吡啶衍生物的结构式为：
16、
17、优选的取代的四氢噻吩并吡啶衍生物的安全性高，抗血小板聚集效果优于氯吡格雷，是可取代氯吡格雷的、具有较高发展潜力的抗血小板候选药物。
18、当r1为c1-c5烷氧基时，所述的取代的四氢噻吩并吡啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：
19、步骤a，将式(ⅱ)所示化合物、三乙胺和4-二甲氨基吡啶加入惰性溶剂中，降温至0℃-5℃，惰性气氛下，加入4-硝基苯磺酰氯溶液，保温反应，得式(ⅲ)所示化合物；
20、
21、步骤b，将式(ⅲ)所示化合物、碳酸钾和4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(3h)-酮加入极性溶剂中，于10℃-30℃反应，得式(ⅳ)所示化合物；
22、
23、步骤c，将式(ⅳ)所示化合物和三乙胺加入惰性溶剂中，降温至0℃-10℃，滴加式(ⅴ)所示化合物的溶液，滴加结束后，惰性气氛下，于10℃-30℃反应，得式(ⅰ)所示的四氢噻吩并吡啶衍生物；
24、
25、具体反应路线如下所示：
26、
27、优选的，步骤a和步骤c中，所述惰性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳或苯。
28、进一步优选的，步骤a和步骤c中，所述惰性溶剂为二氯甲烷。
29、优选的，步骤a中，所述保温反应的时间为2h-6h。
30、进一步优选的，步骤a中，所述保温反应的时间为4h-5h。
31、需要说明的是，步骤a中，所述4-硝基苯磺酰氯溶液为4-硝基苯磺酰氯溶液的二氯甲烷溶液。
32、具体地，步骤a中，保温反应结束后经洗涤、干燥、浓缩，得到式(ⅲ)所示化合物。
33、优选的，所述反应的时间为8h-20h。
34、进一步优选的，步骤b中，所述反应的时间为15h-16h。
35、优选的，步骤b中，所述极性溶剂为乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮或n,n-二甲基乙酰胺。
36、优选的，步骤b中，所述极性溶剂为乙腈。
37、本发明中对于上述制备过程中各原料之间的用量比无特殊限定，可由本领域技术人员经常规试验调整得到。
38、当r1为c3-c5环烷基时，所述取代的四氢噻吩并吡啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：
39、步骤a，将4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(3h)-酮和碳酸钾加入极性溶剂中，降温至0℃-10℃，滴加式(ⅵ)所示化合物的溶液，于10℃-30℃反应，得式(ⅶ)所示化合物；
40、
41、步骤b，将式(ⅶ)所示化合物和三乙胺加入惰性溶剂中，降温至0℃-10℃，滴加式(ⅴ)所示化合物的溶液，滴加结束后，惰性气氛下，于10℃-30℃反应，得式(ⅰ)所示的四氢噻吩并吡啶衍生物；
42、
43、具体反应方程式如下：
44、
45、优选的，步骤a中，所述反应的时间为8h-20h。
46、进一步优选的，步骤a中，所述反应的时间为15h-16h。
47、优选的，步骤a中，所述极性溶剂为乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮或n,n-二甲基乙酰胺。
48、进一步优选的，步骤a中，所述极性溶剂为乙腈。
49、优选的，步骤b中，所述惰性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳或苯。
50、进一步优选的，步骤b中，所述惰性溶剂为二氯甲烷。
51、本发明中对于上述制备过程中各原料之间的用量比无特殊限定，可由本领域技术人员经常规试验调整得到。
52、本发明所提供的取代的四氢噻吩并吡啶衍生物的制备方法简单，反应条件温和，适合规模化生产应用。
53、本发明还提供了上述取代的四氢噻吩并吡啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗血小板聚集药物中的应用。
54、需要说明的是，本发明所述的式(i)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、消旋物、对映异构体或其混合物均可用于制备能预防和治疗血栓性疾病的药物。
55、上市药物氯吡格雷，其s构型和r构型的药理活性有差异，本发明描述的化合物以s构型为主，对r构型及消旋体进行了初步活性研究。
56、药学上可接受的盐可为上述氯吡格雷前药的盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐或氨基酸盐等。
57、本发明提供的四氢噻吩并吡啶衍生物具有良好的水溶性，在保持氯吡格雷的高效药效的同时，有效降低了出血风险，从而显著降低了药物的毒副作用，可以作为药物预防或治疗血栓或栓塞引起的疾病，在制备抗血小板聚集药物中具有较高的应用潜力。
58、本发明还提供了一种抗血小板聚集的药物组合物，包括上述任一项所述的四氢噻吩并吡啶衍生物其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
59、在制备抗血小板聚集的药物时，可以将本发明提供的上述四氢噻吩并吡啶衍生物或其盐与适宜的药理学上可接受的赋形剂、稀释剂等混合，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂剂型。
60、具体地，这些制剂可以通过已知方法用下述辅料进行制造。可选的辅料有：赋形剂，如：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等糖衍生物；润滑剂如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等；粘合剂如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂，如低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙等纤维素衍生物；矫味剂，如通常使用的甜味料、酸味料、香料、稀释剂等。
61、也可选择其他本领域常用的辅料按本领域常规制剂方法制成其他药物剂型，如悬浮剂、气雾剂、口服液、糖浆剂、缓释片剂、控释片剂或者干粉制剂等等。给药方式可以为注射给药、口服给药等等。
62、药效学实验结果表明，本发明提供的取代四氢噻吩并吡啶衍生物具有显著的抑制血小板聚集作用，部分化合物的抗血小板聚集作用明显好于氯吡格雷，且不会增加出血并发症，安全性更高，适用于制备预防或治疗血栓和栓塞相关疾病的药物，有望成为取代氯吡格雷的安全有效的候选药物，应用前景广阔。
1.一种四氢噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，其结构如式(ⅰ)所示：
2.如权利要求1所述的四氢噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，r1为甲氧基或环丙基；r2为f或cl；r3为
3.如权利要求2所述的四氢噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，其结构式为：
4.如权利要求3所述的四氢噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，其结构式为：
5.权利要求1-4任一项所述的四氢噻吩并吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，r1为c1-c5烷氧基时，包括以下步骤：
6.如权利要求5所述的四氢噻吩并吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤a和步骤c中，所述惰性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳或苯；和/或
7.如权利要求1-4任一项所述的四氢噻吩并吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，r1为c3-c5环烷基时，包括以下步骤：
8.如权利要求7所述的四氢噻吩并吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述反应的时间为8h-20h；和/或
9.权利要求1-4任一项所述的四氢噻吩并吡啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗血小板聚集药物中的应用。
10.一种抗血小板聚集的药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-4任一项所述的四氢噻吩并吡啶衍生物其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
