本发明涉及化学分析，特别是涉及一种盐酸贝尼地平关键原料1-苄基-3-哌啶醇中杂质和残留溶剂的分离测定方法。
背景技术：
1、1-苄基-3-哌啶醇，以3-羟基吡啶和氯化苄为原料，在甲苯中发生成盐反应制得，参与合成盐酸贝尼地平最后一步的关键原料，控制本品中相关杂质及残留溶剂，用一套方法即对本品进行全面的质量控制，对制备合格盐酸贝尼地平有重要的意义。
2、1-苄基-3-哌啶醇的英文化学名为：1-benzyl-3-piperidinol。
3、结构式：
4、分子式：c12h17no
5、分子量：191.27
6、cas号：14813-01-5。
7、现有技术中，公开了一种哌啶醇化合物[选自(r)-1-苄基-3-哌啶醇、(s)-1-苄基-3-哌啶醇或外消旋的1-苄基-3-哌啶醇]的分析方法,该方法对1-苄基-3-哌啶醇的线性和检测限进行研究，该方法能够实现1-苄基-3-哌啶醇的富集，富集倍数高达数十倍，同时检测限明显降低，由此提高了分析方法的灵敏度。但是该方法并未涉及到如何对现1-苄基-3-哌啶中相关杂质以及残留溶剂的分离测定。
技术实现思路
1、有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种分离1-苄基-3-哌啶醇中杂质和/或残留溶剂的方法，选取合适的色谱柱以及流动相，对盐酸贝尼地平关键原料1-苄基-3-哌啶醇中的杂质和残留溶剂进行有效分离。
2、为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
3、分离1-苄基-3-哌啶醇中杂质和/或残留溶剂的方法，所述方法包括：以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，体积比为94-90:6-10的磷酸盐溶液-乙腈为流动相a，体积比为30-50:70-50的磷酸盐溶液-乙腈为流动相b，通过梯度洗脱将1-苄基-3-哌啶醇中杂质和残留溶剂进行分离，所述杂质为杂质sm3a、杂质sm3b、杂质sm3e、杂质sm3f、杂质sm3g、苯甲醇、苯甲醛以及氯化苄中的任一种或多种，所述残留溶剂包括乙酸乙酯以及甲苯。
4、进一步地，所述流动相a中的磷酸盐溶液的浓度为0.005～0.02mol/l，所述流动相b中的磷酸盐溶液的浓度为0.005～0.02mol/l。
5、进一步地，所述色谱柱的规格为4.6mm×150mm，3.5μm。
6、进一步地，所述通过梯度洗脱将1-苄基-3-哌啶醇中杂质和残留溶剂进行分离，包括：
7、流速为0.8～1.2ml/min，柱温为25～35℃，检测波长为207nm，进样体积为8～12μl，梯度洗脱流程如下：
8、0分钟，设置流动相a和流动相b的体积比为100:0；
9、10分钟，设置流动相a和流动相b的体积比为100:0；
10、30分钟，设置流动相a和流动相b的体积比为0:100；
11、40分钟，设置流动相a和流动相b的体积比为0:100；
12、41分钟，设置流动相a和流动相b的体积比为100:0；
13、55分钟，设置流动相a和流动相b的体积比为100:0。
14、进一步地，体积比为94-90:6-10的磷酸盐溶液-乙腈的ph值为6.5～7.5。
15、进一步地，体积比为30-50:70-50的磷酸盐溶液-乙腈的ph值为6.5～7.5。
16、本发明的目的之二在于提供一种定性鉴别1-苄基-3-哌啶醇中杂质和残留溶剂的方法，该方法可以实现在超低浓度下的各个杂质和残留溶剂的检测和鉴别。
17、为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
18、定性鉴别1-苄基-3-哌啶醇中杂质和残留溶剂的方法，利用如本发明目的之一所提供的方法将检测物中1-苄基-3-哌啶醇及杂质和残留溶剂进行分离，记录色谱图，将检测得到的色谱图与已知对照品色谱图进行对比，判定检测物中是否含有所述1-苄基-3-哌啶醇及杂质和残留溶剂。
19、本发明的目的之三在于提供一种测定1-苄基-3-哌啶醇中杂质和残留溶剂的方法，该方法可以在超低浓度下实现杂质和残留溶剂的含量测定。
20、为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
21、测定1-苄基-3-哌啶醇中杂质和残留溶剂的方法，包括以下步骤：
22、(1)配制检测品溶液、对照品溶液：取供检测品溶于稀释剂中，得检测品溶液；取所述相关物质标准品，用稀释剂溶解制成对照品溶液；
23、(1)分离：采用本发明的目的之一所提供的方法分离1-苄基-3-哌啶醇中杂质和残留溶剂；
24、(2)鉴定：分离后，采用本发明的目的之二所提供的方法对分离后的杂质和残留溶剂进行鉴定；
25、(3)含量计算：根据所述色谱图，分别计算杂质sm3a、杂质sm3b、杂质sm3e、杂质sm3f与杂质sm3g的含量以及乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲醛、甲苯的含量。
26、进一步地，根据所述色谱图，按外标法分别计算杂质sm3a、杂质sm3b、杂质sm3e、杂质sm3f与杂质sm3g的含量。
27、进一步，所述外标法计算公式为：
28、
29、其中：ai为供试品溶液色谱图中杂质的峰面积，ar为对照品溶液色谱图中相应杂质的峰面积，cr为对照品溶液中相应杂质的浓度，cx为供试品溶液的浓度。
30、进一步地，根据所述色谱图，按面积归一化法计算乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲醛、甲苯的含量。
31、进一步，所述面积归一化法计算公式为：
32、
33、其中：ai为供试品溶液色谱图中杂质的峰面积，an供试品溶液色谱图中所有峰的峰面积之和。
34、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
35、本发明采用小粒径(3.5μm)十八烷基键合硅胶为分离色谱柱，磷酸盐-有机相洗脱系统，能同时对8个已知杂质(杂质sm3a、杂质sm3b、杂质sm3e、杂质sm3f、杂质sm3g、苯甲醇、苯甲醛、氯化苄)、未知杂质及2个残留溶剂(乙酸乙酯、甲苯)进行检测。其中杂质sm3a、杂质sm3b、氯化苄为关键起始原料或中间体，杂质sm3e、杂质sm3f、杂质sm3g、苯甲醇、苯甲醛均为主要副反应杂质，氯化苄和苯甲醛含有警示结构，乙酸乙酯和甲苯为主要反应溶剂和精制溶剂。检测以上杂质及溶剂，能评价1-苄基-3-哌啶醇的质量，对使用1-苄基-3-哌啶醇制备得到合格盐酸贝尼地平有重要的控制作用。
1.一种分离1-苄基-3-哌啶醇中杂质和/或残留溶剂的方法，其特征在于，所述方法包括：以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，体积比为94-90:6-10的磷酸盐溶液-乙腈为流动相a，体积比为30-50:70-50的磷酸盐溶液-乙腈为流动相b，通过梯度洗脱将1-苄基-3-哌啶醇中杂质和残留溶剂进行分离，所述杂质为杂质sm3a、杂质sm3b、杂质sm3e、杂质sm3f、杂质sm3g、苯甲醇、苯甲醛以及氯化苄中的任一种或多种，所述残留溶剂包括乙酸乙酯以及甲苯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流动相a中的磷酸盐溶液的浓度为0.005～0.02mol/l，所述流动相b中的磷酸盐溶液的浓度为0.005～0.02mol/l。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述色谱柱的规格为4.6mm×150mm，3.5μm。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述通过梯度洗脱将1-苄基-3-哌啶醇中杂质和残留溶剂进行分离，包括：
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，体积比为94-90:6-10的磷酸盐溶液-乙腈的ph值为6.5～7.5。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，体积比为30-50:70-50的磷酸盐溶液-乙腈的ph值为6.5～7.5。
7.定性鉴别1-苄基-3-哌啶醇中杂质和残留溶剂的方法，其特征在于，利用权利要求1至6中任一项所述方法将检测物中1-苄基-3-哌啶醇及杂质和残留溶剂进行分离，记录色谱图，将检测得到的色谱图与已知对照品色谱图进行对比，判定检测物中是否含有所述1-苄基-3-哌啶醇及杂质和残留溶剂。
8.测定1-苄基-3-哌啶醇中杂质和残留溶剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，根据所述色谱图，按外标法分别计算杂质sm3a、杂质sm3b、杂质sm3e、杂质sm3f与杂质sm3g的含量。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，根据所述色谱图，按面积归一化法计算乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲醛、甲苯的含量。
