本发明提供具有肿瘤血管重塑作用及抗caf(癌症相关成纤维细胞)活性的新颖大环化合物。该化合物可用于例如治疗癌症或抑制受试者中的肿瘤生长。
背景技术：
1、软海绵素(halichondrin)(例如软海绵素b)是最初自海洋海绵黑色软海绵(halichondria okadai)分离出的抗癌剂(例如，参见d.uemura等人，“norhalichondrin a：an antitumor polyether macrolide from a marine sponge”j.am.chem.soc.,107,4796(1985))，且随后在小轴海绵属(axinella sp.)、棕扁海绵(phakellia carteri)及扁矛海绵属(lissodendoryx sp.)中发现。软海绵素b的全合成发表于1992年(例如，参见y.kishi等人，“total synthesis of halichondrin b and norhalichondrin b”j.am.chem.soc.，114,3162(1992))。已证明，软海绵素b在体外抑制微管蛋白聚合、微管组装、β5-微管蛋白交联、gtp及长春碱结合至微管蛋白和微管蛋白依赖性gtp水解，且已显示体外及体内的抗癌性质(例如，参见y.hirata等人，“halichondrins-antitumor polyether macrolides froma marine sponge”pure appl.chem.,58,701(1986)；fodstad等人，“comparativeantitumor activities of halichondrins and vinblastine against human tumorxenografts”j.of experimental therapeutics&oncology1996；1：119,125)。
2、基于软海绵素b开发的甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate(halaventm))(例如，参见于1999年12月23日公开的国际公开号wo 1999/065894；于2005年12月15日公开的国际公开号wo 2005/118565；和w.zheng等人，“macrocyclic ketone analogues ofhalichondrin b”bioorganic&medicinal chemistry letters 14,5551–5554(2004))目前在许多国家临床使用以用于治疗例如转移性乳腺癌及晚期脂肪肉瘤。
3、其它阐述软海绵素的专利公开案包括1995年7月25日授权的kishi等人的美国专利号5,436,238；1994年8月16日授权的kishi等人的美国专利号5,338,865；和由kishi等人提交的wo 2016/003975，所有专利均转让给哈佛学院的校长与教职员(president andfellows of harvard college)。
4、也参见例如美国专利号5,786,492；美国专利号8,598,373；美国专利号9,206,194；美国专利号9,469,651；wo/2009/124237a1；wo/1993/017690a1；wo/2012/147900a1；美国专利号7,982,060；美国专利号8,618,313；美国专利号9,303,050；美国专利号8,093,410；美国专利号8,350,067；美国专利号8,975,422；美国专利号8,987,479；美国专利号8,203,010；美国专利号8,445,701；美国专利号8,884,031；美国专利号re45,324；美国专利号8,927,597；美国专利号9,382,262；美国专利号9,303,039；wo/2009/046308a1；wo/2006/076100a3；wo/2006/076100a2；wo/2015/085193a1；wo/2016/176560a1；美国专利号9,278,979；美国专利号9,029,573；wo/2011/094339a1；wo/2016/179607a1；wo/2009/064029a1；wo/2013/142999a1；wo/2015/066729a1；wo/2016/038624a1；和wo/2015/000070a1。
5、在多种实体肿瘤中广泛发现的癌症相关成纤维细胞(caf)是基质细胞。众所周知，caf在血管发生、侵袭及转移方面起重要作用。在例如侵袭性乳腺癌(例如，参见m.yamashita等人，“role of stromal myofibroblasts in invasive breast cancer：stromal expression of alpha-smooth muscle actin correlates with worseclinical outcome”breast cancer 19,170,2012)及食管腺癌(例如，参见t.j.underwood等人，“cancer-associated fibroblasts predict poor outcome and promoteperiostin-dependent invasion in esophageal adenocarcinoma”journal of pathol.,235,466,2015)中，caf的量与临床预后之间存在紧密关联。也已报导，caf在诸如乳腺癌(例如，参见p.farmer等人，“a stroma-related gene signature predicts resistance toneoadjuvant chemotherapy in breast cancer”nature medicine.,15(1),68,2009)及头颈癌(例如，参见s.schmitz等人，“cetuximab promotes epithelial to mesenchymaltransition and cancer associated fibroblasts in patients with head and neckcancer”oncotarget,6(33),34288,2015；y.matsuoka等人，“the tumor stromal featuresare associated with resistance to 5-fu-based chemoradiotherapy and a poorprognosis in patients with oral squamous cell carcinoma”apmis123(3),205,2015)等多种肿瘤中与抗性相关联。
6、已由此观察到肿瘤血管重塑作用及抗caf活性使得癌症微环境得到改良，此有助于肿瘤治疗。血管对于肿瘤的生长至关重要。肿瘤中的重构血管除了减轻低氧以外，也可将抗癌剂递送至肿瘤。据报导，艾日布林诱导的异常肿瘤血管系统的重塑产生更具功能性的微环境，其可通过消除内部肿瘤低氧而降低肿瘤的侵犯性。由于异常肿瘤微环境增强抗药性和转移两者，因此艾日布林明显逆转这些侵袭性特征的能力可有助于其临床益处(例如，参见y.funahashi等人，“eribulin mesylate reduces tumor microenvironmentabnormality by vascular remodeling in preclinical human breast cancer models”cancer sci.105(2014),1334-1342)。时至今日，尚未报导具有肿瘤血管重塑作用及抗caf活性的抗癌药物。
7、尽管已取得进展，但仍需要其它化合物来促进对患有肿瘤及癌症的患者的研究及医疗护理。
技术实现思路
1、软海绵素及其类似物和衍生物是有用的治疗剂。软海绵素及其类似物和衍生物的实例以及使用它们的方法以及它们的合成方法可以在例如2017年5月18日公开的美国公开号2017/0137437；2016年1月7日公开的国际公开号wo 2016/003975；2018年8月16日公开的美国公开号2018/0230164；2016年11月3日公开的国际公开号wo 2016/176560；2018年6月7日公开的美国公开号2018/0155361；和2018年4月10日授权的美国专利号9,938,288中发现；将每一篇的全部内容并入本技术作为参考。
2、本发明涉及大环化合物(例如式(i)、(ii)、(iii)和(iv)的化合物)、及其药学上可接受的盐及其经同位素标记的衍生物、及其药物组合物。在某些实施方案中，该化合物具有肿瘤血管重塑作用及抗caf活性。
3、本发明还提供了使用本文提供的化合物的方法，例如用于治疗受试者中的增生性疾病的方法。在某些实施方案中，本发明包括使用本文提供的化合物治疗患有癌症的受试者的方法、可逆地或不可逆地抑制细胞中的有丝分裂的方法以及体外、体内或受试者中抑制肿瘤生长的方法。在另一方面中，本发明提供了包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的试剂盒。
4、在一方面中，本发明提供了式(i)化合物：
5、
6、及其药学上可接受的盐和经同位素标记的衍生物，其中：
7、rn1和rn2独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氮保护基，任选地，其中rn1和rn2与中间原子连接在一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；
8、rp1为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基；
9、rx为氢或–orxa；
10、ry为氢或–orya；
11、rxa和rya独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基，任选地，其中rxa和rya与中间原子连接在一起形成任选取代的杂环基；和
12、n为1或2。
13、在某些实施方案中，该式(i)化合物不是下列化合物：
14、
15、或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物。
16、在另一方面中，本发明提供了式(ii)化合物：
17、
18、及其药学上可接受的盐和经同位素标记的衍生物，其中：
19、rn1和rn2独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氮保护基，任选地，其中rn1和rn2与中间原子连接在一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；
20、rp1和rp2独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基；
21、rx为氢或–orxa；
22、ry为氢或–orya；
23、rxa和rya独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基，任选地，其中rxa和rya与中间原子连接在一起形成任选取代的杂环基；和
24、m为0或1。
25、在另一方面中，本发明提供了式(iii)化合物：
26、
27、及其药学上可接受的盐和经同位素标记的衍生物，其中：
28、ro为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基；
29、rp1为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基；
30、rx为氢或–orxa；
31、ry为氢或–orya；
32、rxa和rya独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基，任选地，其中rxa和rya与中间原子连接在一起形成任选取代的杂环基；和
33、n为1或2。
34、在某些实施方案中，该式(iii)化合物不是下列化合物：
35、
36、或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物。
37、在另一方面中，本发明提供了式(iv)化合物：
38、
39、及其药学上可接受的盐和经同位素标记的衍生物，其中：
40、ro为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基；
41、rp1为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基；
42、rx为氢或–orxa；
43、ry为氢或–orya；
44、rxa和rya独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基或氧保护基，任选地，其中rxa和rya与中间原子连接在一起形成任选取代的杂环基。
45、在一方面中，本发明的特征在于为化合物(1)的化合物：
46、
47、及其药学上可接受的盐；及其经同位素标记的衍生物。在某些实施方案中，化合物(1)从本发明中排除。在某些实施方案中，化合物(1)及其所有药学上可接受的盐及其经同位素标记的衍生物从本发明中排除。
48、在另一方面中，本发明提供药物组合物，其包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物。所述药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。所述药物组合物可进一步包含一种或多种呈组合、交替或其它种类的同步疗法形式的额外治疗剂以得到期望的治疗目标。
49、本发明的特征也在于制备本文提供的化合物或其中间体的方法。在本文中也提供合成中间体作为本发明的一部分。
50、已发现本文提供的化合物对肿瘤血管重塑具有有利的效应且具有抗caf活性，如附图及实施例中所展示。因此，本文提供的化合物在增生性疾病的治疗中具有潜在用途。在某些实施方案中，该化合物可用于治疗癌症(例如头颈部鳞状细胞癌(scchn)、乳腺癌、食管癌、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肺癌、小肠癌、膀胱癌、汗腺癌、肉瘤、罕见癌症)。
51、在另一方面中，本发明提供了使用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物在受试者中治疗癌症或抑制肿瘤生长的方法。在某些实施方案中，本发明提供了使用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物抑制受试者(通常为人类)的对具有肿瘤血管重塑作用和/或抗caf活性的化合物有反应的任何肿瘤生长或癌症的方法。
52、本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物或其组合物可与为患者提供有益结果的任何其它活性剂组合给药。在一个实施方案中，本文提供的化合物与免疫疗法以组合、交替或其它同步疗法方式使用。在某些实施方案中，该免疫疗法为抗egfr(表皮生长因子受体)抗体、抗her2(人类表皮生长因子受体)抗体、抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体，如下文中更详细地阐述。
53、例如，提供治疗有此需要的受试者(通常是人类)的头颈部鳞状细胞癌(scchn)的方法，其包含向该受试者给药与抗egfr(表皮生长因子受体)mab疗法组合的有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物或其组合物。在某些实施方案中，所述抗egfr(表皮生长因子受体)mab是西妥昔单抗(cetuximab)。
54、作为另一实例，提供治疗有此需要的受试者(通常是人类)的乳腺癌的方法，其包含向该受试者给药与her2(人类表皮生长因子受体)mab疗法组合的有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物或其组合物。在某些实施方案中，该her2(人类表皮生长因子受体)mab是曲妥珠单抗(trastuzumab)。在其它实施方案中，该化合物可与传统化学疗法(例如阿霉素(adriamycin)、环磷酰胺、紫杉醇等)或抗雌激素(例如选择性雌激素调节剂(serm)、选择性雌激素降解剂(serd)、部分或全部雌激素抑制剂(例如氟维司群(fulvestrant))或cdk 4/6抑制剂(例如帕博西尼(palbociclib)(pfizer))组合用于治疗乳腺癌。
55、本发明的另一方面提供在试剂盒(可为剂型包装物形式)中的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物，其可呈水合物、溶剂化物、多晶型物、立体异构体或其组合物的形式。本文所阐述的试剂盒可包括单一剂量或多个剂量的所述化合物或其药物组合物。本发明的试剂盒可包括使用所提供的治疗性剂型的说明书(例如包括在该试剂盒中的使用所述化合物或药物组合物的说明书)。
56、因此，本发明至少包括以下特征：
57、(i)式(i)、(ii)、(iii)或(iv)化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物，其可任选呈水合物、溶剂化物、立体异构体或多晶型物的形式；
58、(ii)治疗方法，其包括向受试者(例如人类)给药有效量的本文提供的化合物或药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物(其可任选呈水合物、溶剂化物、立体异构体或多晶型物的形式)以治疗增生性疾病。在某些实施方案中，该增生性疾病为癌症。在某些实施方案中，该癌症为头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌(scchn)、腺样囊性癌)、乳腺癌、食管癌(例如食管腺癌)、子宫癌(例如子宫肉瘤)、卵巢癌、结直肠癌或肉瘤(例如滑膜肉瘤、血管肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、子宫肉瘤、内膜肉瘤)。在某些实施方案中，该癌症为膀胱癌(例如膀胱上皮癌)、胃癌、小肠癌(例如小肠腺癌)、子宫内膜癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)或汗腺肿瘤(例如汗腺癌)。在某些实施方案中，该癌症为罕见癌症；
59、(iii)治疗方法，其包括向受试者(例如人类)给药有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物(其可任选呈水合物、溶剂合物、立体异构体或多晶型物的形式)以用于治疗对血管重塑作用和/或抗caf活性有反应的医学病症(例如增生性疾病如癌症或肿瘤)；
60、(iv)式(i)、(ii)、(iii)或(iv)化合物或药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物(其可任选呈水合物、溶剂合物、立体异构体或多晶型物的形式)，其用于治疗增生性疾病。在某些实施方案中，该增生性疾病为癌症。在某些实施方案中，该癌症为头颈部鳞状细胞癌(scchn)、乳腺癌、食管癌、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌或肉瘤；
61、(v)式(i)、(ii)、(iii)或(iv)化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物(其可任选呈水合物、溶剂合物、立体异构体或多晶型物的形式)，其用于治疗对血管重塑作用和/或抗caf活性有反应的医学病症(例如增生性疾病如癌症或肿瘤)；
62、(vi)式(i)、(ii)、(iii)或(iv)化合物的氘化衍生物或其药学上可接受的盐；
63、(vii)制备药物的方法，所述药物意欲用于治疗或预防对血管重塑作用和/或抗caf活性有反应的疾病例如增生性疾病(如癌症或肿瘤)的治疗性用途，其特征在于在制备中使用上文所阐述的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物(其可任选呈水合物、溶剂合物、立体异构体或多晶型物的形式)，或活性化合物的实施方案；
64、(viii)呈实质上纯形式(例如至少90或95％)的式(i)、(ii)、(iii)或(iv)化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物；
65、(ix)在药学上可接受的载体或赋形剂中的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物(其可任选呈水合物、溶剂合物、立体异构体或多晶型物的形式)的药学上可接受的组合物；
66、(x)任选在药学上可接受的载体或赋形剂中的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物(其可任选呈水合物、溶剂合物、立体异构体或多晶型物的形式)的药学上可接受的剂型；
67、(xi)式(i)、(ii)、(iii)或(iv)化合物或其药学上可接受的盐或经同位素标记的衍生物，用于治疗本文所述的疾病(例如增生性疾病)，由此其通过除血管重塑作用和/或抗caf活性以外的机制起作用；和
68、(xii)制备本文所阐述的化合物的方法及合成中的中间体。
1.式(i)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，式(i)化合物为：
2.权利要求1的化合物，其中该化合物是下式之一的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
3.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
4.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
5.式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，所述式(iii)的化合物为：
6.权利要求5的化合物，其中该化合物是下式之一的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
7.权利要求5的化合物，其中该化合物选自：
8.权利要求5的化合物，其中该化合物选自：
9.式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
10.权利要求9的化合物，其中该化合物是下式化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
11.权利要求9的化合物，其中该化合物选自：
12.药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
13.权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途。
14.权利要求13的用途，其中该增生性疾病是癌症或肿瘤。
15.权利要求14的用途，其中该癌症或肿瘤的特征在于血管发生、侵袭或转移。
16.权利要求1-11中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于抑制癌症或肿瘤的生长的药物中的用途。
17.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是头颈癌、乳腺癌、结直肠癌、食管癌、子宫癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肉瘤、胃癌、肺癌、膀胱癌、小肠癌或汗腺癌。
18.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是头颈癌。
19.权利要求18的用途，其中所述头颈癌是头颈部鳞状细胞癌(scchn)。
20.权利要求18的用途，其中所述头颈癌是腺样囊性癌。
21.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是乳腺癌。
22.权利要求21的用途，其中所述乳腺癌是her2阳性乳腺癌。
23.权利要求21的用途，其中所述乳腺癌是her-2阴性乳腺癌。
24.权利要求21的用途，其中所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。
25.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是结直肠癌。
26.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是食管癌。
27.权利要求26的用途，其中所述食管癌是食管腺癌。
28.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是子宫癌。
29.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是卵巢癌。
30.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是肉瘤。
31.权利要求30的用途，其中所述肉瘤是子宫肉瘤、纤维肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤、软组织肉瘤或内膜肉瘤。
32.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是胃癌。
33.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是小肠癌。
34.权利要求33的用途，其中所述小肠癌是小肠腺癌。
35.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是膀胱癌。
36.权利要求35的用途，其中所述膀胱癌是膀胱上皮癌。
37.权利要求14或16的用途，其中所述癌症是肺癌。
38.权利要求37的用途，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
39.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是汗腺癌。
40.权利要求39的用途，其中所述汗腺癌是汗腺肿瘤。
41.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是子宫内膜癌。
42.权利要求14或16的用途，其中所述癌症或肿瘤是罕见癌症。
43.权利要求14或16的用途，其中所述药物与抗egfr(表皮生长因子受体)单克隆抗体(mab)疗法组合。
44.权利要求43的用途，其中该癌症或肿瘤是头颈部鳞状细胞癌(scchn)。
45.权利要求43的用途，其中所述抗egfr(表皮生长因子受体)mab是西妥昔单抗。
46.权利要求14或16的用途，其中所述药物与her2(人类表皮生长因子受体)mab疗法组合。
47.权利要求46的用途，其中该癌症或肿瘤是乳腺癌。
48.权利要求46的用途，其中所述her2(人类表皮生长因子受体)mab是曲妥珠单抗。
49.权利要求14或16的用途，其中所述药物与程序性死亡1蛋白(pd-1)抗体疗法组合。
50.权利要求14或16的用途，其中所述药物与放射疗法组合。
51.试剂盒，其包含权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，或其药物组合物。
