本发明涉及医药，尤其涉及一种新型idh1突变体抑制剂及其应用。
背景技术：
1、脑胶质瘤是一种来源于神经胶质细胞的中枢神经系统肿瘤，是目前已知发病率最高的原发性颅内肿瘤，约占所有恶性脑肿瘤的80％。脑胶质瘤具有高致残率、高复发率等特征，严重影响着患者的生存质量。由于胶质瘤呈现侵袭性生长，单纯手术难以根治。因此，临床上通常还采取放疗和以替莫唑胺为主的化学药物治疗。尽管在接受相应治疗后，恶性程度较高的间变性胶质瘤和胶质母细胞患者的中位生存期也分别只有12～15个月及2～5年。2008年，首次在胶质母细胞瘤的外显子组测序研究中发现了异柠檬酸脱氢酶1(isocitratedehydrogenase 1,idh1)突变。随后，大样本研究进一步证实了idh1突变存在于80％～90％的whoⅱ～ⅲ级的脑胶质瘤以及85％的继发性胶质母细胞瘤中。idh1的突变为近年发现的重要的此类分子标志物之一，且与脑胶质瘤的发生发展密切相关。idh1突变后可以催化α-kg作为底物生成r-2-羟基戊二酸(2-hg)，并在idh1突变的脑胶质瘤中大量累积。细胞内累积的2-hg竞争性抑制α-kg依赖性双加氧酶，从多方面影响肿瘤的发生与发展。目前发现idh1突变多发生在第132位的氨基酸残基，且88％是由精氨酸突变为组氨酸。idh1突变多发生在脑胶质瘤早期，且被认为可能是驱动突变。因此，设计idh1突变体的小分子抑制剂显得尤为重要。
2、目前，已经上市并在临床中使用的idh1突变体小分子抑制剂仅有ivosidenib(ag-120)。该药物被fda批准用于治疗idh1突变引发的复发或难治性急性髓系白血病。该药物能够有效降低细胞内2-hg水平并恢复红细胞的分化能力。此外，idh305、bay1436032、ds-1001b等也都处于临床研究阶段。但目前为止，还未有批准用于治疗脑胶质瘤的idh1突变体抑制剂。
技术实现思路
1、本发明提供了一种新型的idh1突变体抑制剂及其应用，所合成的化合物对idh1r132h酶，人脑胶质瘤u87mg细胞以及通过分子克隆技术构建的u87mg shidh1和u87mg idh1r132h细胞活性的影响。
2、本发明采用如下技术方案：
3、本发明的一个目的是提供一种新型的idh1突变体抑制剂，该抑制剂的化学结构式如下：
4、
5、其中，r1为h或br或f或cf3或ph；
6、r2为h或ph或
7、
8、r4为ch3或h或cl或f或异丙基。
9、进一步地，该抑制剂的化学结构式如下：
10、
11、上述抑制剂的制备方法包括以下步骤：
12、步骤1：将2-溴-4-氟苯乙酮，三唑和碳酸钾在乙腈溶液中室温反应4h。粗产物经洗脱硅胶层析纯化，得到化合物7-1；
13、步骤2：将7-1溶于乙腈中，加入二甲基盐酸盐和多聚甲醛，室温反应4h，反应液浓缩后，得到化合物7-2；
14、步骤3：产物7-2与对氟硫酚在乙腈溶液中20℃搅拌1h，反应液过滤后经prep-hplc制备得到化合物7。
15、本发明的另一目的是提供一种药物组合物，包括如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的载体。
16、本发明的又一目的是提供上述药物组合物在制备用于治疗表达突变体idh1的癌症的药物中的应用。
17、进一步地，所述癌症为人脑胶质瘤
18、与现有技术相比，本发明具有如下优点：
19、本发明合成的化合物1-20对idh1 r132h酶和u87mg细胞和u87mg idh1 r132h细胞均具有较强的抑制活性。且通过体外实验证明，在化合物1-20中，化合物7效果较好，在酶和细胞中均具有良好的抑制活性，具有开发为idh1突变体抑制剂的潜力。
1.一种新型的idh1突变体抑制剂，其特征在于，该抑制剂的化学结构式如下：
2.根据权利要求1所述的一种新型的idh1突变体抑制剂，其特征在于，该抑制剂的化学结构式如下：
3.根据权利要求2所述的一种新型的idh1突变体抑制剂的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
4.一种药物组合物，包括如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物在制备用于治疗表达突变体idh1的癌症的药物中的应用。
6.根据权利要求5的应用，其特征在于，所述癌症为人脑胶质瘤。
