本发明属于医药化学，具体涉及一种高纯度的恩格列净杂质的制备方法。
背景技术：
1、恩格列净(empagliflozin)是由勃林格殷格翰和礼来共同开发一种新的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sglt2)抑制剂药物，可特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，使更多的糖通过患者的尿液排除，进而降低患者血糖。更重要的是，sglt-2抑制剂治疗靶点只限于肾脏，潜在的对靶点以外的不良反应很小。目前临床研究的数据表明sglt2抑制剂具有良好的药效、安全性和耐受性。
2、恩格列净(化合物i)的化学名称：(1s)-1,5-脱水-1-c-[4-氯-3-[[4-[[(3s)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-d-葡萄糖醇，分子式为c23h27clo7，分子量为450.91，结构式如下：
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4、杂质研究是药品研发及商业化生产的重点研究领域，贯穿于整个药品生命周期研究中，杂质的存在直接影响药品的安全性、有效性及质量可控性。
5、恩格列净在贮藏过程中可与空气中的氧气反应，产生恩格列净羰基杂质(化合物iv)、恩格列净羟基杂质(杂质v)及恩格列净过氧化物(化合物vi)，对恩格列净的质量及疗效有重大影响。其结构式如下所示：
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7、专利文献cn116253726公开了制备恩格列净羰基杂质(化合物iv)、恩格列净羟基杂质(杂质v)及恩格列净过氧化物(化合物vi)的方法，公开的方法如下：
8、以恩格列净为原料，2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(ddq)为氧化剂，先用氧化剂把恩格列净苄位中的亚甲基氧化成恩格列净酮，接着用还原剂还原成恩格列净醇，最后用过氧化氢溶液酸性条件下将恩格列净醇中的羟基置换成过氧基，最后分离纯化得到恩格列净过氧化杂质；具体合成路线如下：
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10、该制备方法中合成路线虽短，但是各步骤中均使用液相色谱进行纯化，且未报道收率；另外，恩格列净结构中含有糖环，氧化步骤中使用2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(ddq)等氧化剂在45℃氧化，且反应时间长达48小时，糖环羟基容易被氧化进而产生其他杂质，各步反应后处理过程中需多次水洗，水洗完毕之后需要进行液相色谱提纯，工艺耗时较长，操作繁琐。
11、鉴于恩格列净羰基杂质(化合物iv)、恩格列净羟基杂质(杂质v)及恩格列净过氧化物(化合物vi)对控制恩格列净成品质量至关重要，而现有技术的制备方法存在较多问题，如反应周期长，收率低，制备工艺繁琐、效率低，试剂消耗量大，生产成本高。
技术实现思路
1、本发明的目的在于针对现有技术的不几乎，提供一种恩格列净的杂质化合物的制备方法。
2、本发明制得的杂质化合物可以用于控制恩格列净质量的用途，即该杂质化合物的检测方法。
3、为了实现本发明的目的，采用以下技术方案：一种恩格列净的杂质化合物的制备方法，其特点是，恩格列净的杂质化合物为如下结构的化合物，
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5、所述制备方法步骤如下：
6、步骤1：将化合物ⅰ恩格列净溶于溶剂，与乙酸酐反应，得到化合物ⅱ；
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8、步骤2：将化合物ⅱ溶于溶剂，使用氧化剂、在光照条件下反应得到化合物ⅲ；
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10、步骤3：将化合物ⅲ溶于溶剂，在碱的作用下脱乙酰基得到目标杂质产物一即化合物ⅳ；
11、步骤4：将化合物ⅳ溶于溶剂，加入还原剂还原反应得到目标杂质化合物二即化合物ⅴ；
12、步骤5：将化合物ⅴ溶于溶剂，加入浓硫酸及过氧化氢氧化、分离纯化后得到目标杂质化合物即化合物vi。
13、本发明所述的恩格列净的杂质化合物的制备方法，其进一进优选的技术方案是：
14、1、所述步骤1、2和4中所选有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、异丙醇和乙酸乙酯中的一种，优选二氯甲烷。
15、2、所述步骤3和5中所选有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、异丙醇和乙酸乙酯中的一种，优选甲醇和乙腈中的一种。
16、3、所述步骤2和5中所选氧化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，二氧化硒，硝酸铈铵，单过硫酸氢钾和30wt％～90wt％过氧化氢溶液，优选的，单过硫酸氢钾和30wt％过氧化氢溶液。
17、4、所述步骤2中还原剂选至硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂，优选为硼氢化钠。
18、5、所述步骤1中氧化剂与式i化合物的摩尔比为10:1，优选为5:1，更优选为3:1：所述步骤2中还原剂与式ⅱ化合物的摩尔比为1:1～20:1，优选为1:1～10:1，更优选为2:1，所述步骤3中氧化剂与式ⅲ化合物的摩尔比为1:1～200:1，优选为100:1。
19、6、所述的恩格列净杂质的制备方法，进一步优选的方案是：步骤2中，所述溶剂为二氯甲烷；所述氧化剂为单过硫酸氢钾复合盐oxone；步骤3中，所述溶剂为四氢呋喃和甲醇；所述碱为氢氧化锂；所述还原剂为三乙基硅烷；步骤4中，所述溶剂为乙醇和二氯甲烷；步骤5中，所述溶剂为乙腈；所述氧化剂为双氧水。
20、7、步骤2或步骤4或步骤5中，反应温度为20～30℃。
21、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
22、1、本发明是一种易操作、高收率合成恩格列净杂质化合物的方法，先将恩格列净进行乙酰化，再进行氧化，各个步骤反应时间均较短，各步中间体均可以通过结晶方式纯化，可操作性强，利于杂质制备，克服了原有制备工艺周期长，使用未保护的中间体直接反应导致的副反应多、纯度差、操作繁琐，收率低，制备成本高等缺点，方便于对恩格列净质量进行深入研究，保障用药安全。
1.一种恩格列净的杂质化合物的制备方法，其特征在于，恩格列净的杂质化合物为如下结构的化合物，
2.如权利要求1所述的恩格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1、2和4中所述有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、异丙醇和乙酸乙酯中的一种；所述步骤3和5中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、异丙醇和乙酸乙酯中的一种。
3.如权利要求1所述的恩格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤2和5中所选氧化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，二氧化硒，硝酸铈铵，单过硫酸氢钾和30wt％～90wt％过氧化氢溶液，优选单过硫酸氢钾和30wt％过氧化氢溶液。
4.如权利要求1所述的恩格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤2中还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂中的一种。
5.如权利要求1所述的恩格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤1中氧化剂与式i化合物的摩尔比为10:1，优选为5:1，更优选为3:1。
6.如权利要求1所述的恩格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤2中还原剂与式ⅱ化合物的摩尔比为1:1～20:1，优选为1:1～10:1，更优选为2:1。
7.如权利要求1所述的恩格列净杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤3中氧化剂与式ⅲ化合物的摩尔比为1:1～200:1，优选为100:1。
8.如权利要求1所述的恩格列净杂质的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述溶剂为二氯甲烷；所述氧化剂为单过硫酸氢钾复合盐oxone；步骤3中，所述溶剂为四氢呋喃和甲醇；所述碱为氢氧化锂；所述还原剂为三乙基硅烷；步骤4中，所述溶剂为乙醇和二氯甲烷；步骤5中，所述溶剂为乙腈；所述氧化剂为双氧水。
9.如权利要求1所述的恩格列净杂质的制备方法，其特征在于：步骤2或步骤4或步骤5中，反应温度为20～30℃。
