本申请涉及生物制药，具体涉及一种寡核苷酸口服制剂及其制备方法和应用。
背景技术：
1、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，uc)作为炎症性肠病的亚型之一，是一种慢性的，易复发的胃肠道炎症性疾病。我国现有的流行病学资料统计数据显示，溃疡性结肠炎患病率、发病率均呈上升趋势，已成为我国的常见病和多发病。uc病因和发病机制比较复杂，其诊断和治疗都相当棘手，现有治疗手段很难将其完全治愈，同时也增加了患者罹患结直肠癌的风险，严重危害患者的生命健康。
2、在肠道炎症期间，巨噬细胞表现出促炎表型并分泌趋化因子和促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子(tnf)α、白细胞介素(il)-6、il-12和il-23等，在肠道部位阻断炎症因子的功能可以缓解uc患者肠道炎症。目前，针对炎症因子的小分子抑制剂和抗体等已经被广泛用于溃疡性结肠炎的治疗。已经上市的药物托法替尼已被投入到炎症性肠病的治疗中。但是使用炎症因子抑制剂治疗存在一些安全隐患，包括白细胞数量减少，从而导致严重感染、恶性肿瘤的风险增加。主要是由于抑制炎症因子的同时也抑制了宿主防御功能而引起全身性免疫抑制。
3、核酸药物包括反义核酸(aso)，干扰rna和微小rna等，作为一种新型的抑制基因表达的技术，给肠炎、肠癌等疾病治疗带来了新的契机和全新的治疗理念。核酸药物已被广泛用于肠炎、肠癌及其并发症的模型治疗研究，并取得了较好的效果，但目前临床尚无获批案例，限制核酸药物应用于肠炎治疗的关键瓶颈是其体内输送问题。
4、近年来，基于不同种类的生物材料制备的给药系统为核酸药物的体内传输提供了新的方式和途径，比如脂质体，聚乙烯亚胺，聚乳酸-羟基乙酸共聚物等。但是，传统的给药系统存在着制备过程复杂，制备条件要求较高，制备要求仪器较为昂贵，从而导致生产成本较高的缺点。
技术实现思路
1、针对上述存在的技术局限性，本申请提出了一种寡核苷酸口服制剂及其制备方法和应用；其克服了背景技术中提到的不足和缺陷。
2、为实现上述目的，本申请采用了以下技术方案：
3、本申请的发明点是提供一种寡核苷酸口服制剂，所述口服制剂包括有改良鱼精蛋白和寡核苷酸。
4、可选地，上述的一种寡核苷酸口服制剂，所述改良鱼精蛋白是通过物理作用或通过化学反应将配体与鱼精蛋白连接得到的。
5、可选地，上述的一种寡核苷酸口服制剂，所述物理作用包括但不限于电荷相互作用(静电作用)、配位相互作用；所述化学反应包括但不限于使用以连接为目的的化学试剂分别与鱼精蛋白和配体进行反应。
6、改良鱼精蛋白与寡核苷酸能够通过静电作用自发组装形成纳米粒，纳米粒粒径为80nm-500nm；改良鱼精蛋白为巨噬细胞靶向性配基(配体)修饰的鱼精蛋白。
7、可选地，上述的一种寡核苷酸口服制剂，所述鱼精蛋白来源于鱼类成熟精子；优选为鲑鱼、鳟鱼、鲱鱼、三文鱼。
8、鱼精蛋白为鱼类精子的组蛋白，其结构序列稳定。
9、可选地，上述的一种寡核苷酸口服制剂，所述鱼精蛋白和寡核苷酸，未经过化学修饰，或经过至少一种化学修饰；所述化学修饰优选为硫代修饰、甲基化修饰、乙酰化修饰中的至少一种。
10、可选地，上述的一种寡核苷酸口服制剂，所述鱼精蛋白上未与配体连接，或与至少一种配体连接；所述配体优选为磷脂、单糖、糖醛酸、寡糖、多糖、适配子、抗体分子、抗体片段、嵌合抗体、多肽、天然产生的受体表面结合物、小分子化合物中的至少一种。
11、可选地，上述的一种寡核苷酸口服制剂，所述口服制剂的改良鱼精蛋白中，配体与鱼精蛋白的质量比为(8-16)：1；优选为9：1。
12、可选地，上述的一种寡核苷酸口服制剂，所述口服制剂中，改良鱼精蛋白与寡核苷酸的质量比为(0.5-8)：1；优选为4：1。
13、可选地，上述的一种寡核苷酸口服制剂，所述寡核苷酸选自一种或多种具有抗炎作用的寡核苷酸；优选为tnf-α反义核酸，其序列如seq id no：1-3任意一项所示。
14、seq id no：1：agggagatgtggcgccttgg；
15、seq id no：2：gggaggccatttgggaactt；
16、seq id no：3：ctacaggcttgtcgtgagggt。
17、本申请的第二个发明点是提供了前述一种寡核苷酸口服制剂的制备方法，包括以下步骤：
18、s1.合成/制备改良鱼精蛋白，并将其制备成水溶液；
19、s2.在寡核苷酸水溶液中边搅拌边逐滴加入改良鱼精蛋白水溶液，静置反应后真空冷冻干燥，得到纳米粒粉末；
20、s3.将纳米粒粉末装载于肠溶衣胶囊，得到寡核苷酸口服制剂。
21、与现有技术相对比，本申请具有以下优点：
22、本发明提供了一种寡核苷酸口服制剂及其制备方法和应用，将具有抗炎作用的反义寡聚核苷酸序列制作为口服制剂，口服制剂可与肠道组织充分接触。此外，本发明将口服制剂中的组分鱼精蛋白，通过化学反应合成改良鱼精蛋白，使其具有巨噬细胞的靶向性配基，肠道吸收后可特异性的作用于巨噬细胞，避免了注射给药造成的全身性免疫抑制，为溃疡性结肠炎及其相关并发症治疗提供了一种新的治疗途径。
1.一种寡核苷酸口服制剂，其特征在于，所述口服制剂包括有改良鱼精蛋白和寡核苷酸。
2.根据权利要求1所述的一种寡核苷酸口服制剂，其特征在于，所述改良鱼精蛋白是通过物理作用或通过化学反应将配体与鱼精蛋白连接得到的。
3.根据权利要求2所述的一种寡核苷酸口服制剂，其特征在于，所述物理作用包括但不限于电荷相互作用、配位相互作用；所述化学反应包括但不限于使用以连接为目的的化学试剂分别与鱼精蛋白和配体进行反应。
4.根据权利要求3所述的一种寡核苷酸口服制剂，其特征在于，所述鱼精蛋白来源于鱼类成熟精子；优选为鲑鱼、鳟鱼、鲱鱼、三文鱼。
5.根据权利要求4所述的一种寡核苷酸口服制剂，其特征在于，所述鱼精蛋白和寡核苷酸，未经过化学修饰，或经过至少一种化学修饰；所述化学修饰优选为硫代修饰、甲基化修饰、乙酰化修饰中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的一种寡核苷酸口服制剂，其特征在于，所述鱼精蛋白上未与配体连接，或与至少一种配体连接；所述配体优选为磷脂、单糖、糖醛酸、寡糖、多糖、适配子、抗体分子、抗体片段、嵌合抗体、多肽、天然产生的受体表面结合物、小分子化合物中的至少一种。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的一种寡核苷酸口服制剂，其特征在于，所述口服制剂的改良鱼精蛋白中，配体与鱼精蛋白的质量比为(8-16)：1；优选为9：1。
8.根据权利要求7所述的一种寡核苷酸口服制剂，其特征在于，所述口服制剂中，改良鱼精蛋白与寡核苷酸的质量比为(0.5-8)：1；优选为4：1。
9.根据权利要求8所述的一种寡核苷酸口服制剂，其特征在于，所述寡核苷酸选自一种或多种具有抗炎作用的寡核苷酸；优选为tnf-α反义核酸。
10.权利要求1-9任意一项所述的一种寡核苷酸口服制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
