本发明属于有机合成和原料药的制备，是一种非奈利酮原料药的制备方法。
背景技术：
1、非奈利酮是首个在慢性肾病合并2型糖尿病患者中确证具有肾脏和心血管获益的非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂。2021年7月9日，拜耳宣布美国食品药品监督管理局(fda)批准首个非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮(ke-rendia)在美国上市。非奈利酮(10mg或20mg)可以用于降低慢性肾病合并2型糖尿病成人患者的egfr持续下降、终末期肾病、心血管死亡、非致死性心肌梗死,以及因心力衰竭住院的风险。2021年12月，欧洲药品管理局(ema)人用医药产品委员会(chmp)推荐批准非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮的上市申请。非奈利酮一旦获得批准，将成为第一种用于改善慢性肾病伴2型糖尿病成年患者肾脏预后的非留体选择性盐皮质激素受体拮抗剂。
2、非奈利酮化学结构如下所示:
3、
4、目前，专利文献us2018244668a1公开了非奈利酮(finerenone)的制备方法，使用3-氧代丁酸2-氰乙基酯为原料，其合成路线如下：
5、
6、现有工艺主要存在如下问题：
7、1)专利被保护，无法用于商业化生产；
技术实现思路
1、本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术存在的不足，提供了一种新的非奈利酮原料药的制备方法，该方法可以有效提高反应效率和安全性。
2、本发明所采用的技术方案为：一种非奈利酮原料药的制备方法，包括下述步骤：
3、步骤一：以4-溴-2-甲氧基苯甲醛和乙酰基乙酰胺为原料经缩合，得到结构式如(i)所示的中间体1：
4、
5、步骤二：中间体1和4-氨基-5-甲基吡啶-2-酮经过脱水环合，得到结构式如(ii)所示的中间体2：
6、
7、步骤三：中间体2经过o-烷基化，得到结构式如(iii)所示的中间体3：
8、
9、步骤四：中间体3经过酒石酸拆分，得到结构式如(ⅳ)所示的中间体4：
10、
11、步骤五：中间体4和亚铁氰化钾偶联，得到结构式如(ⅴ)所示的非奈利酮原药料：
12、
13、其合成路线为：
14、
15、本发明中，所述非奈利酮中间体1的制备方法，优选采用以下反应条件：
16、所用的原料为4-溴-2-甲氧基苯甲醛和乙酰基乙酰胺；
17、所用的溶剂为异丙醇或者二氯甲烷；
18、所用的酸为有机酸；
19、所用的催化剂为哌啶；
20、所用的原料摩尔比为4-溴-2-甲氧基苯甲醛：乙酰基乙酰胺：哌啶：醋酸＝1：1.5：0.1：0.1；
21、反应温度为30-50℃；
22、反应时间为8-10小时。
23、本发明中，优选的非奈利酮中间体2的制备方法是：
24、所述的中间体1和4-氨基-5-甲基吡啶-2-酮的摩尔比为1：1-1.2；
25、所用的溶剂为二甲基亚砜，n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺或者醇类溶剂；
26、所用的反应温度为90-140℃；
27、反应时间为10-20小时；
28、反应后经过后处理得到中间体2，所述的后处理为反应结束后降温至t＝0～5℃搅拌3～5小时，抽滤，滤饼用少量稀盐酸与乙酸乙酯冲洗得到所述的非奈利酮中间体2。
29、本发明中，优选的非奈利酮中间体3的制备方法是：
30、所述的原料摩尔比为中间体2：原甲酸三乙酯：硫酸＝1：1.5：1；
31、所用的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；
32、所用的酸为浓硫酸；
33、反应温度为110-130℃；
34、反应时间为3-6小时；
35、反应后经后处理得到非奈利酮中间体3，所述的后处理中先降温至室温，慢慢滴加水析料，然后加入适量甲醇搅拌0.5小时，析出非奈利酮中间体3。
36、本发明中，优选的非奈利酮中间体4的制备方法是：
37、所用的溶剂为二氯甲烷，甲醇，甲基异丁基酮，乙酸乙酯和丙酮一种或者多种；
38、原料摩尔比为中间体3：(+)-二苯甲酰-l-酒石酸一水合物＝1：1；
39、拆分温度为40-110℃；
40、拆分时间为18-24小时；
41、所用的碱为氢氧化钠；
42、ph为7.0-8.0；
43、酸碱反应温度为20-30℃；
44、酸碱反应时间为5-15小时。
45、本发明中，优选的非奈利酮中间体5的制备方法是：
46、所述的原料摩尔比为中间体4：亚铁氰化钾：碳酸钾：双(三苯基膦)二氯化钯(ⅱ)＝1：0.25：2：0.05；
47、所用的溶剂为甲苯：水＝3：1的混合溶剂，1,4-二氧六环，n,n-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜；
48、所用的偶联试剂是亚铁氰化钾，铁氰化钾；
49、所用的催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯(ⅱ)，醋酸钯，1,1-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯；
50、所用的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，叔丁醇钾，叔丁醇钠；
51、反应温度为70-110℃；
52、反应时间为10-20小时。
53、本发明所述所述的非奈利酮原料药的制备方法，其进一步优选的技术方案是，其步骤如下：
54、步骤一，中间体1的合成：
55、在反应器中加入4-溴-2-甲氧基苯甲醛，再依次加入乙酰基乙酰胺、乙酸、哌啶和异丙醇，30℃反应24小时；溶液颜色为白色，tlc检测原料全部反应，停止反应；开始降温至t＝0℃，搅拌0.5小时析料充分，过滤得到滤饼，压干后用饱和的亚硫酸氢钠溶液洗涤2次，得到中间体1；
56、步骤二，中间体2的合成：
57、在反应器中加入中间体1和二甲基亚砜，再加入4-氨基-5-甲基吡啶-2-酮，升温至140℃回流反应15小时；出现大量黄色固体，tlc检测反应完全，停止反应；降温至t＝0～5℃搅拌4小时，抽滤，滤饼用少量稀盐酸与乙酸乙酯冲洗，得到的化合2；
58、步骤三，中间体3的合成：
59、在反应瓶中加入中间体2、原甲酸三乙酯和n,n-二甲基乙酰胺；升温至t＝120℃后缓慢滴加硫酸，反应4小时；反应完毕后，降温至室温，慢慢滴加水析料，加入0.5ml甲醇搅拌0.5小时，析出黄色固体产品，烘干得到的中间体3；
60、步骤四，中间体4的合成：
61、在反应瓶中加入中间体3，(+)-二苯甲酰-l-酒石酸一水合物和二氯甲烷：甲醇＝15：1组成的混合溶剂，将反应液加热至30-40℃搅拌2-4小时，然后降温至20-25℃，搅拌16小时，过滤，烘干得到拆分盐；然后将拆分盐加入瓶中，加入水250ml，滴加饱和的碳酸氢钠水溶液调ph＝7-8，搅拌过夜，过滤，烘干得到固体中间体4；
62、步骤五，非奈利酮原药料合成：
63、在反应瓶中加入中间体4，亚铁氰化钾，碳酸钾，在氮气保护下加入双(三苯基膦)二氯化钯(ⅱ)和甲苯：水＝3：1的溶剂，升温至110℃反应20小时；反应结束，冷却至室温，萃取洗去甲苯溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝20:1柱层析得到纯品。
64、与现有技术相比，本发明方法具有以下有益效果：
65、本发明通过采用4-溴-2-甲氧基苯甲醛和乙酰基乙酰胺为原料，原料经济易得，降低了合成成本，提高了经济效益；本发明反应条件温和，提升了反应的安全性和生产效率；本发明综合产率较高，适合工业化生产。
1.一种非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：
2.根据权利要求1所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤一中：制备非奈利酮中间体中间体1所用的溶剂为异丙醇或者二氯甲烷；所用的酸为有机酸；所用的催化剂为哌啶；反应温度为30-50℃；反应时间为8-10小时。
3.根据权利要求1或2所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤一中：制备非奈利酮中间体1时，原料的摩尔比为：4-溴-2-甲氧基苯甲醛：乙酰基乙酰胺：哌啶：醋酸＝1：1.5：0.1：0.1。
4.根据如权利要求1所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤二中，制备非奈利酮中间体2时，中间体1和4-氨基-5-甲基吡啶-2-酮的摩尔比为：1：1-1.2；所用的溶剂二甲基亚砜，n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺或者醇类溶剂；反应温度为90-140℃；反应时间为10-20小时。
5.根据如权利要求1或4所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于：步骤二中，制备非奈利酮中间体2时，反应后经过后处理得到中间体2，所述的后处理为反应结束后降温至t＝0～5℃搅拌3～5小时，抽滤，滤饼用少量稀盐酸与乙酸乙酯冲洗，得到非奈利酮中间体2。
6.根据权利要求1所述所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤三中，制备非奈利酮中间体3时，原料的摩尔比为：中间体2：原甲酸三乙酯：硫酸＝1：1.5：1；所用的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；所用的酸为浓硫酸；反应温度为110-130℃；反应时间为3-6小时；反应后经过后处理得到中间体3，所述的后处理方法为，先降温至室温，滴加水析料，然后加入适量的甲醇搅拌，析出非奈利酮中间体3。
7.根据权利要求1所述所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤四中，制备非奈利酮中间体4时，所用溶剂为二氯甲烷，甲醇，甲基异丁基酮，乙酸乙酯和丙酮一种或者多种；原料的摩尔比为，中间体3：(+)-二苯甲酰-l-酒石酸一水合物分＝1：1；拆温度为40-110℃；拆分时间为18-24小时；所用的碱为氢氧化钠；调ph为7.0-8.0；酸碱反应温度为20-30℃；酸碱反应时间为5-15小时。
8.根据权利要求1所述所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤五中，制备非奈利酮中间体5时，原料的摩尔比为：中间体4：亚铁氰化钾：碳酸钾：双(三苯基膦)二氯化钯(ⅱ)＝1：0.25：2：0.05；反应用溶剂选自甲苯：水＝3：1的混合溶剂，1,4-二氧六环，n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺或者乙腈；
