本发明涉及生物医药材料领域，特别是涉及一种多功能动态共价递药纳米网络结构材料的生物应用。
背景技术：
1、牙周炎是一种常见的慢性细菌性传染性疾病，全球发病率为7.43亿人，已成为全球第六大流行疾病[1]。慢性牙周炎伴有过度炎症反应会导致牙齿支持组织发生进行性破坏[2]，若不接受适当的治疗，严重牙周炎可能导致牙齿脱落，甚至诱发其他全身性疾病[3-4]。牙菌斑作为牙周炎的主要始动因子，致病菌以革兰氏阴性菌为主，牙龈卟啉单胞菌是最主要的优势菌[5]。牙周炎发病正是通过致病菌产生毒素，之后激活内源性免疫系统，引起牙周组织的局部炎症，最终间接破坏牙齿支持组织，导致附着丧失和牙槽骨的吸收[6]。目前临床上牙周炎治疗以机械刮治为主，配合抗菌药物进行辅助治疗，但由于牙齿解剖结构的复杂性，仅机械方法无法彻底清除牙周袋内的致病微生物，频繁的刮治和根面平整也会因为牙面刮痕的形成促进细菌聚集，阻碍牙周组织的再生[7]。同时抗生素治疗虽然可以高效杀死浮游细菌，但口腔生物膜的存在才是引起牙周炎的主要原因[8-9]。所以传统临床治疗方法具有高复发、高成本、低效率等缺点。近年来生物材料通过快速大量地激发活性氧(ros)的产生而具有高效抗菌活性[10]，ros始终是一把双刃剑，治疗后局部过量ros的积累可能会在牙周袋内产生氧化应激反应，导致细胞凋亡和炎症信号的级联激活[11]。如果不进行干预，局部牙周组织会发生不可逆的破坏，严重限制此类材料在临床生物医学中的应用[12]。因此，致力于需要寻找一种非手术、无抗生素的治疗策略，在清除牙菌斑生物膜的基础上能有效减轻炎症、加速牙周组织的修复，从而弥补牙周机械性清创的不足以及抗生素应用带来的弊端。
2、多组分动态共价化学反应为牙周载药递送系统的合成和组装提供了一种新的思路，旨在构建一种复杂的成骨、抗炎、抗菌多功能纳米平台，使其在未来牙周炎治疗中能够拥有更为广泛的临床应用潜力。当前将动态共价化学反应运用到口腔材料的研究上鲜有报道，且未见将黏附聚集、抗菌、抗炎及促成骨多功能进行糅合构建成纳米递药网络结构的相关现有研究。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种多功能动态共价递药纳米网络结构材料的生物应用，以解决上述现有技术在应用方面存在的问题，本发明制备得到的多功能动态共价递药纳米网络结构材料可用于制备口腔牙周炎的治疗药物，其对牙龈卟啉单胞菌具有杀灭作用，可清除细胞内ros、调节巨噬细胞极化，具有抗炎效果，有利于骨髓间充质干细胞的成骨向分化，且材料在靶区域易发生黏附聚集，动态共价纳米网络结构可实现药物的微环境响应释放，有效降低成骨药物的细胞毒性，并同时保护组分中多酚类化合物不被氧化。
2、为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
3、一种多功能动态共价递药纳米网络结构材料在制备治疗牙周炎的药物中的应用。
4、所述多功能动态共价递药纳米网络结构材料在靶区域易发生黏附聚集、可实现药物的微环境响应释放、能有效降低成骨药物细胞毒性、能保护多酚类化合物不被氧化、具有对牙龈卟啉单胞菌的杀菌效力、并能抑制牙龈卟啉单胞菌生物膜形成及清除成熟的牙龈卟啉单胞菌生物膜、能清除细胞内ros、调节巨噬细胞极化、以及促进骨髓间充质干细胞的成骨向分化。
5、所述多功能动态共价纳米网络材料是利用多胺类化合物、多酚类化合物和双膦酸盐类成骨药物通过苯硼酸连接发生动态共价化学反应，通过多胺类化合物和苯硼酸、双膦酸盐类药物与苯硼酸在超纯水中以亚胺键相结合，多酚类化合物和苯硼酸在超纯水中以硼酸酯键相结合，并在溶液中发生自组装制备而成的一种动态共价递药纳米网络结构材料。
6、上述多功能动态共价递药纳米网络结构的化合物结构式示例如下：
7、
8、所述多胺类化合物为二乙烯三胺(deta)、3,3'-二氨基二丙胺(dpta)、亚精胺(spermidine)、精胺(spermine)或聚乙烯亚胺(pei)中的一种；所述多酚类化合物为(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(egcg)、鞣花酸(ellagic acid)、槲皮素(quercetin)或单宁酸(tannic acid)中的一种；所述双膦酸盐类药物为阿仑膦酸钠(aln)；所述苯硼酸为2-甲酰基苯硼酸(2-fpba)。
9、上述多胺类化合物的结构式如下：
10、
11、上述多酚类化合物的结构式如下：
12、
13、其中所述的多胺类化合物具有抗菌、抗炎、免疫抑制的特性，利用多胺实现对牙龈卟啉单胞菌的杀灭作用，并诱发巨噬细胞发生替代激活，达到抑制牙周炎症和促进牙周组织修复的作用。
14、所述多功能动态共价递药纳米网络结构材料中的多酚类化合物则具有抗氧化、抗炎等多种生物学特性，可以通过清除细胞内ros、调节巨噬细胞极化而调节牙周免疫微环境，从而发挥抗炎作用。
15、所述多功能动态共价递药纳米网络结构材料中的多酚类化合物结构具有很强的黏附作用，有利于材料在靶区域发生黏附聚集，发挥靶向控释作用。
16、所述多功能动态共价递药纳米网络材料中的双膦酸盐类药物能与钙离子螯合，促进骨髓间充质干细胞的成骨向分化，实现骨的再生和矿化，有利于牙周炎引起的骨缺损修复。
17、所述多功能动态共价递药纳米网络结构材料中的苯硼酸可以通过亚胺键和硼酸酯键的形成实现多胺类化合物、多酚类化合物及双膦酸盐类药物的连接反应，从而实现体系中功能组分的刺激响应按需释放。
18、所述多功能动态共价递药纳米网络结构材料中的多酚类化合物在生理ph值下容易被氧化，动态共价递药纳米网络结构作为合适的递送载体能有效保护多酚类化合物不被氧化。
19、所述多功能动态共价递药纳米网络材料中的双膦酸盐类药物可能引起双膦酸盐相关性颌骨坏死，而动态共价纳米递药网络结构的使用有效降低了药物的毒性作用。
20、本发明优点和有益效果：
21、(1)本发明所述的多功能动态共价递药纳米网络结构材料可用于口腔牙周炎的治疗，其对牙龈卟啉单胞菌具有杀灭作用，可清除细胞内ros、调节巨噬细胞极化而具有抗炎效果，有利于骨髓间充质干细胞的成骨向分化。
22、(2)本发明的动态共价递药纳米网络结构材料在靶区域易发生黏附聚集，纳米网路结构可实现药物的微环境响应释放，有效降低成骨药物的细胞毒性，并同时保护组分中多酚类化合物不被氧化。
1.一种多功能动态共价递药纳米网络结构材料在制备治疗牙周炎的药物中的应用。
2.如权利1所述的应用，其特征在于所述的多功能动态共价递药纳米网络结构材料在靶区域易发生黏附聚集，可应用于制备治疗牙周炎的药物。
3.如权利1所述的应用，其特征在于所述的多功能动态共价递药纳米网络结构材料能够实现药物的微环境响应释放。
4.如权利1所述的应用，其特征在于所述的多功能动态共价递药纳米网络结构材料能有效降低成骨药物细胞毒性。
5.如权利1所述的应用，其特征在于所述的多功能动态共价递药纳米网络结构材料能保护多酚类化合物不被氧化。
6.如权利1所述的应用，其特征在于所述的多功能动态共价递药纳米网络结构材料具有对牙龈卟啉单胞菌的杀菌效力，并能抑制牙龈卟啉单胞菌生物膜形成及清除成熟的牙龈卟啉单胞菌生物膜。
7.如权利1所述的应用，其特征在于所述的多功能动态共价递药纳米网络结构材料能清除细胞内ros、调节巨噬细胞极化。
8.如权利1所述的应用，其特征在于所述的多功能动态共价递药纳米网络结构材料能促进骨髓间充质干细胞的成骨向分化。
9.如权利要求1至8任一项所述的应用，其特征在于所述多功能动态共价递药纳米网络结构材料是利用多胺类化合物、多酚类化合物和双膦酸盐类成骨药物通过苯硼酸连接发生动态共价化学反应，通过多胺类化合物和苯硼酸、双膦酸盐类药物与苯硼酸在超纯水中以亚胺键相结合，多酚类化合物和苯硼酸在超纯水中以硼酸酯键相结合，并在溶液中发生自组装制备而成的一种动态共价递药纳米网络结构材料。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述多胺类化合物为二乙烯三胺(deta)、3,3'-二氨基二丙胺(dpta)、亚精胺(spermidine)、精胺(spermine)或聚乙烯亚胺(pei)中的一种；所述多酚类化合物为(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(egcg)、鞣花酸(ellagicacid)、槲皮素(quercetin)或单宁酸(tannic acid)中的一种；所述双膦酸盐类药物为阿仑膦酸钠(aln)；所述苯硼酸为2-甲酰基苯硼酸(2-fpba)。
