本发明涉及药物合成，尤其是一种帕唑帕尼中间体2,3-二甲基-6-氨基-2h-吲唑及其类似物的制备方法。
背景技术：
1、培唑帕尼(pazopanib、帕唑帕尼)是由葛兰素史克研发的一种可干扰顽固肿瘤存活和生长所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制剂，于2009年获得美国食品和药物管理局(fda)批准上市。帕唑帕尼可有效抑制抑制vegfr1、vegfr2、vegfr3、pdgfrα、pdgfrβ、kit、fgfr1、fgfr3，是一个以抗血管生成为主的、小分子、口服的多靶点抑制剂。制剂与规格：片剂：200mg。适应证：本品适用于晚期rcc患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期rcc患者的治疗。2017年2月，帕唑帕尼于中国获批上市，用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗。原研药最早于2017年在中国获批上市，近年来该产品国内市场持续扩容。米内网数据显示，2020年中国三大终端6大市场培唑帕尼片销售额冲破3亿元，同比增长111.16％；2021年其销售额突破4亿元，同比增长20.16％。
2、2,3-二甲基-6-硝基-2h-吲唑化合物(i)是合成帕唑帕尼的重要结构片段。文献已报道的制备帕唑帕尼的工艺，均以式i为反应中间体。
3、
4、目前文献报道的合成式i方法比较少，已经商业化生产的路线是以2-乙基苯胺为原料，先进行硝化反应，然后再酸性条件下通过亚硝酸钠成环制备吡唑环，再通过甲基化、硝基还原制备化合物i。该路线有明显缺点：①、成环步骤副产物多，收率低；②、氮甲基化步骤使用硫酸二甲酯、碘甲烷等试剂，该类烷基化试剂毒性高、腐蚀性强，具有较强的致癌风险，生产使用过程安全风险大，同时生产过程中会产生大量工业废水，对环境污染严重；③、甲基化步骤收率低，由于吲哚杂环中两个氮均具有较高的反应活性，选择性较差，反应中不可避免的会产生位置异构体，同时增加了产品的精制难度。
5、
6、由于2,3-二甲基-6-氨基-2h-吲唑及其类似物化合物(i)是制备帕唑帕尼的关键中间体，因此开发一种操作简便、成本低、适合商业化生产的技术，将具有巨大的市场应用价值。
技术实现思路
1、本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种新的帕唑帕尼中间体2,3-二甲基-6-氨基-2h-吲唑及其类似物的制备方法。
2、为实现上述目的，本发明中采用的技术方案如下：
3、一种制备帕唑帕尼中间体2,3-二甲基-6-氨基-2h-吲唑及其衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：
4、s1式ii所示化合物在酸性条件下进行硝化反应制得式iv化合物；
5、
6、其中r1选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、硝基；r2选自氢、或c1～c6的烷烃；
7、s2式iii化合物进行氧化反应制得式iv化合物；
8、
9、s3式iv化合物经过缩合反应制得式v化合物；
10、
11、s4式v化合物进行还原环合反应制得式i所示化合物；
12、
13、作为一种优选实施方式，所述nh2-r3选自胺、甲胺、乙胺、甘氨酸、肌氨酸、苯胺、对甲氧基苯胺中的一种。
14、作为一种优选实施方式，步骤s1中的酸选用浓硫酸，添加量为式ii的2～6倍质量比，反应温度为0～80℃。
15、作为一种优选实施方式，步骤s1中的硝化试剂为硝酸，以式ii为参照，添加量为1～3摩尔当量。
16、作为一种优选实施方式，步骤s2具体为式iii化合物在氧化剂、催化剂和溶剂的存在下被氧化为式iv化合物，
17、氧化剂为oxone，以式iii为参照，所用摩尔比为1～2当量，
18、催化剂采用溴化钠、溴化钾、溴化氢中的一种；
19、溶剂选用二氯甲烷、乙醇，甲醇，四氢呋喃，水，甲苯中的一种或几种混合。
20、作为一种优选实施方式，s3中采用的溶剂选自四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或几种混合；
21、反应中采用的催化剂选用乙酸、甲酸、盐酸、三氟乙酸中的一种，以式vi为参考，所使用酸的用量为0.1～1当量。
22、作为一种优选实施方式，所述nh2-r3选自胺、甲胺、乙胺、甘氨酸、甲基甘氨酸、苯胺、对甲氧基苯胺。
23、作为一种优选实施方式，步骤s4中使用的还原剂为钯碳，钯含量为3～10％，以式v为参照所用还原剂的质量比5％～20％；
24、使用的溶剂选用甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，水，甲苯，冰醋酸中的一种或几种混合。
25、采用本发明中技术方案具有以下有益效果：
26、本发明以式ii、式iii为原料，通过硝化、氧化、缩合、还原缩合等的步骤，制备式i，纯度>98.5％，反应过程不需要使用烷基化试剂进行甲基化反应。
27、本发明是一种成本低、操作简便的合成技术，适合大规模的商业化生产。
1.一种制备帕唑帕尼中间体2,3-二甲基-6-氨基-2h-吲唑及其衍生物的方法，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的一种制备帕唑帕尼中间体2,3-二甲基-6-氨基-2h-吲唑及其衍生物的方法，其特征在于：所述nh2-r3选自胺、甲胺、乙胺、甘氨酸、肌氨酸、苯胺、对甲氧基苯胺中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种制备帕唑帕尼中间体2,3-二甲基-6-氨基-2h-吲唑及其衍生物的方法，其特征在于：步骤s1中的酸选用浓硫酸，添加量为式ii的2～6倍质量比，反应温度为0～80℃。
4.根据权利要求1所述的一种制备帕唑帕尼中间体2,3-二甲基-6-氨基-2h-吲唑及其衍生物的方法，其特征在于：步骤s1中的硝化试剂为硝酸，以式ii为参照，添加量为1～3摩尔当量。
5.根据权利要求1所述的一种制备帕唑帕尼中间体2,3-二甲基-6-氨基-2h-吲唑及其衍生物的方法，其特征在于：步骤s2具体为式iii化合物在氧化剂、催化剂和溶剂的存在下被氧化为式iv化合物，
6.根据权利要求1所述的一种制备帕唑帕尼中间体2,3-二甲基-6-氨基-2h-吲唑及其衍生物的方法，其特征在于：s3中采用的溶剂选自四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或几种混合；
7.根据权利要求1所述的一种制备帕唑帕尼中间体2,3-二甲基-6-氨基-2h-吲唑及其衍生物的方法，其特征在于：所述nh2-r3选自胺、甲胺、乙胺、甘氨酸、甲基甘氨酸、苯胺、对甲氧基苯胺。
8.根据权利要求1所述的一种制备帕唑帕尼中间体2,3-二甲基-6-氨基-2h-吲唑及其衍生物的方法，其特征在于：步骤s4中使用的还原剂为钯碳，钯含量为3～10％，以式v为参照所用还原剂的质量比5％～20％；
