本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及由7-氨基头孢烷酸(7-aminocephalosporanic acid,7-aca)开始合成头孢地尔(cefiderocol)和中间体的方法。
背景技术：
1、头孢地尔是由日本盐野义公司开发的一种新型铁载体头孢菌素类抗菌药物，具有抗多重耐药的革兰阴性菌的能力，对耐碳青霉烯革兰阴性非发酵鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、难治性耐碳青霉烯肠杆菌科都有较高活性。是首个对金属b类β-内酰胺酶敏感的头孢菌素药物品种，临床上用于治疗复杂性尿路感染(complex urinary tract infection,cuti)及肾盂肾炎。fda于2019年11月批准了头孢地尔静脉注射液上市，商品名为其有效成分头孢地尔如下式所描述：
2、
3、us9238657中公开了生产头孢类化合物的方法。第一个方法是头孢类核心结构首先与噻唑结构(7-侧链)反应，随后引入吡咯烷化合物(3-侧链)形成鎓盐,第二个方法先是在头孢类核心结构3-位上引入吡咯烷鎓基团,然后在7-位上引入羟基丙氧基亚氨基基团(噻唑结构)，在实施例中均采用第一种方法。在us9238657中实施例中公开了合成3-位侧链，然后与用二苯甲基或对甲氧基苄基保护的头孢菌素衍生物作为头孢类核心结构与7-位侧链偶联的中间体反应，形成吡咯烷环的鎓盐，最后脱保护，经hp和ods色谱法纯化，冻干而成，收率33％。由于需进行hp和ods色谱柱纯化，限制了这些方法在工业规模生产中的应用。
4、
5、wo2016035847中工艺路线和us9238657大同小异，公开了以7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄基酯盐酸盐(acle·hcl)为起始原料，7-侧链活化为甲磺酸酐与起始原料偶联，偶联的中间体的头孢烯母核的1位氧化亚砜s体，然后引入3-侧链，使用硫酸和苯甲醚脱保护并纯化，加入精硫酸和对甲苯磺酸结晶得目标化合物的对甲苯磺酸、硫酸的混合酸盐的水合物晶体。该工艺7-位侧链活化使用剧毒甲磺酰氯试剂，纯化需要使用色谱分离用小粒径合成吸附剂(diaion tmhp20ss)的反向柱色谱，同样限制了该方法在工业规模生产中的应用。
6、
7、上述文献在偶联7-位中间体中头孢母核1位的需进行氧化以亚砜基存在，us9238657以消旋体记载，在wo2016035847头孢烯母核的1位的亚砜s体，引入3-侧链后再还原，增加了反应步骤，减低收率，增加了成本。
技术实现思路
1、本发明改进了头孢地尔的制备方法。主要就是解决中间体和活性药物成分(api)的纯化。该方法从在原料成本和减少反应步骤方面是有效的。因此，所述方法能容易的放大成工业方法。
2、本发明不需要对头孢母核1位氧化成亚砜基，以较少的中间体和终产物纯化步骤的方法中能以良好的收率制备头孢地尔。所述方法可通过7-氨基头孢烷酸(7-aca)作为起始物料的合成目标产物，其7-氨基头孢烷酸是硅烷基化的和活化的，例如用(三甲基)碘硅烷(tmsi)硅烷基化和活化的。在与硅烷基化试剂反应后通过碘化物的亲核置换引入吡咯烷环结构。随后，将噻唑结构与已携带吡咯烷环结构的头孢类核心的氨基官能团偶联。可在一锅法中完成反应(烷基化&酰胺偶联)，烷基化后无需分离中间体。所述中间体的分离可能是有利的，因为它使得例如杂质以沉淀物的形式被有利除去，所述沉淀物被滤除。整体脱保护后，获得头孢地尔，为无定形固体或结晶固体，其可以重结晶以进一步纯化。利用该反应路线，可以在三个或四个步骤中以聚敛方式快速合成头孢地尔。与以前的合成工艺相比，该方法效率更高，合成步骤减少，操作方便，并且利用更便宜的起始物料7-aca。
3、以下是本发明的合成路线。
4、
5、与us9238657相比，特别是使用了可大批量获得的不同且更便宜的起始物料(7-aca替代pmb(对甲氧基苄基)或bh(二苯甲基)保护的水杨醛亚胺头孢菌素衍生物)。进一步发现，能够以酰氯或硫酯、而不是混合酸酐(甲磺酸酐)的形式引入噻唑结构。在本发明的方法中，噻唑结构的氨基的保护不是必须的，与头孢地尔的文献合成相比，可避免相应的氨基的(boc)保护，从而使本发明的方法更短，成本上更划算，具有更高的经济性和减少的废液。头孢母核1-位不一定需要氧化成亚砜基，该生产头孢地尔的方法能效率更高的进行，具有更低的原料成本、使用更少的溶剂，纯化不必须要求rp-hplc纯化。在该中间体中，能以被滤出的沉淀物的形式有利的除去杂质。
6、此外，在本发明的方法中，与us9238657(在使用pmb或bh保护基)相比获得了不同的最终中间体(羧酸官能团未被保护)，在不同的脱保护条件下，本发明中的活性药物成分在脱保护期间沉淀出来。
7、因此，本发明涉及制备式ⅰ的化合物、其可药用盐、或它们的溶剂合物的方法：
8、
9、所述方法包括以下步骤：
10、a)制备式ⅱ的化合物
11、
12、其中r1和r2各自独立地是羟基保护基团或氢，r4是三烷基硅烷烷基或氢，最优选三甲基硅烷基、或氢，r3是三烷基硅烷烷基、氢或负电荷，最优选三甲基硅烷基、氢或负电荷，且a1θ是阴离子，条件是r3负电荷时，n是0，当r3是三烷基硅烷基或氢时，最优选三甲基硅烷基、或氢时，n是1，包括以下步骤：
13、a-ⅰ)使式ⅲ的化合物与硅烷基化试剂反应，任选地在催化剂存在下反应，和与三烷基碘硅烷反应，最优选三甲基硅烷基反应，
14、
15、a-ⅱ)提供式ⅳ的化合物
16、
17、其中r1和r2如上文所定义，和任选的使式ⅳ的化合物或与硅烷基化试剂反应，
18、a-ⅲ)使步骤a-ⅰ)和a-ⅱ)的产物反应，
19、a-ⅳ)和任选地使步骤a-ⅲ)的产物脱硅烷基，
20、b)制备式ⅴ的化合物
21、
22、其中r1和r2如上文所定义，r5是氢或氨基保护基，r8是羧基保护基，优选叔丁基、烯丙基、苄基、甲基、烷氧基甲基或二苯甲基等，最优选叔丁基，r3‘是氢或负电荷，且a2θ是阴离子，条件是当r3’是负电荷时，n是0，当r3‘是三烷基硅烷基、更优选三甲基硅烷基、或氢、最优选氢时，n是1，包括以下步骤：
23、使式ⅱ的化合物与式ⅵ的化合物反应
24、
25、其中r5和r8如上文所定义，r6是cl或sr7，其中r7是c1-c6直链或支链烷基、c3-c6环烷基或者取代的或未取代的5-12个原子的单环或双环芳基或杂环基环系，其中每个单环含有0-3个杂原子，每个双环含有0-4个杂原子，所述杂原子选自n、o和s，和
26、c)从式ⅴ的化合物中除去任何保护基，生成式ⅰ的化合物、其可药用盐、或它们的溶剂合物，
27、d)如果在步骤c)中生成的式ⅰ的化合物且无盐，则任选地用酸处理步骤c)中生成的式ⅰ的化合物，生成式ⅰ的化合物阴离子，
28、e)如果式ⅰ的化合物阴离子，则任选地用不同的阴离子交换步骤d)中生成的式ⅰ的化合物或步骤c)中生成的式ⅰ的化合物中阴离子。
29、如上文所述，在本发明的方法的步骤a-ⅱ)中，可任选地用硅烷基化试剂进行式ⅳ的化合物的硅烷基化。因此，本文所述“步骤a-ⅱ)的产物”是指式ⅳ的化合物本身或通过使式ⅳ的化合物与硅烷基化试剂反应获得的产物。然后在偶联步骤a-ⅲ)中与步骤a-ⅰ)和步骤a-ⅱ)的产物反应。不管式ⅳ的化合物在步骤a-ⅱ)中是否与硅烷基化试剂反应，进行偶联步骤a-ⅲ)的反应条件相同。
30、本发明中，r1和r2是羟基保护基。羟基保护基是指可被用于β-内酰胺系抗菌剂邻域的各种羟基保护基。比如：苄基、对甲氧基苯基苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、氯乙酰基、三甲基乙酰基、甲基碳酸酯基、异丁基碳酸酯基、苄基碳酸酯基、乙烯基碳酸酯基、苯基碳酸酯基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、丙烯基、苯酰甲基、四氢吡喃基、异戊二烯基等。r1和r2各自独立地为优选为对甲氧基苄基或异戊二烯基，更优选为对甲氧基苄基。
31、本发明中，r3和r4是氢或三烷基硅烷基。三烷基硅烷基是指式：-si(r’)(r”)(r”’)的基团，其中r’、(r”和r”’各自独立地是c1-c6烷基。本发明中的三烷基硅烷基的实例特别是三甲基硅烷基。其它实例是例如叔丁基二甲基硅烷基(tbs)或三异丙基硅烷基(tips)。优选r3和r4为三甲基硅烷基(si(ch3)3)。
32、本发明中，r5是氢或氨基保护基。氨基保护基包括：芳基低级烷基，如单-、二-或三-苯基低级烷基(例如，苄基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基)、低级烷氧基羰基和酰基，如低级链烷酰基。
33、本文的“低级”意指c1-c6，例如，低级烷基在本文中意指c1-c6烷基。
34、本文的芳基例如是指苯基或萘基，更优选苯基。
35、本文中取代基例如选自低级烷基、低级烯基、苯基、芳基低级烷基、芳基低级烯基、羟基、羟基低级烷基、卤素和卤代烷基。
36、本发明的实施方案中，r5是氢。
37、本发明中，r6是cl或sr7。如果r7是5-12个原子的取代的单环或双环芳基或杂芳基环系，其中每个单环含有0-3个杂原子，每个双环含有0-4个杂原子，所述杂原子选自n、o和s，则所述单环或双环芳基或杂芳基环系具有例如1-3个取代基，所述取代基选自低级烷基、低级烯基、苯基、芳基低级烷基、芳基低级烯基、羟基、羟基低级烷基、卤素和卤代烷基。
38、在本发明的一个实施方案中，r6是cl或
39、本发明中，r8是羧基保护基。羧基保护基是指可被用于β-内酰胺系抗菌剂的邻域的各种羧基保护基。比如：低级烷基(例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基)、低级烷酰氧基(低级)烷基(例如：乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基，戊酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、己酰氧基甲基)、低级烷磺酰氧基(低级)烷基(例如：2-甲磺酰基乙基)、单(或二或三)卤代(低级)烷基(例如：2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基)、低级烷氧基羰氧基(低级)烷基(例如：甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基甲基、叔丁氧基羰氧基甲基、1-(或2)甲氧基羰氧基乙基)、低级烯基(例如：乙烯基、烯丙基)、低级炔基(例如：乙炔基、丙炔基)、(取代)芳基(低级)烷基(例如：苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、苯乙基、三苯甲基、二苯甲基、双(甲氧基苯基)甲基、3，4-二甲氧基苄基、4-羟基-3，5-二叔丁基苄基)、(取代)芳基(例如：苯基、对氯苯基、甲苯基、叔丁基苯基、二甲苯基)、烷氧基烷基(例如c1-c4烷氧基c1-c4烷基)。r8优选叔丁基、甲基、对甲氧苄基、二苯甲基。更优选r8是叔丁基。
40、本发明中，阴离子(在式ⅱ、ⅴ的化合物中表示为a1θ、a2θ)。不必须是单价阴离子，可以是二价或三价阴离子。其所述阴离子可与各自或其它具有正电荷的2个或2个以上化合物缔合。
41、阴离子a1θ、和a2θ不必须相同，在方法中可以不同。例如，在实施方案中，a1θ是碘离子，a2θ三氟乙酸根。
42、在本发明的实施方案中，式ⅰ的化合物hso4-。当在式ⅱ的化合物中r3是三甲基硅烷基或氢且n是1时，式ⅱ的化合物中阴离子a1θ是例如碘离子。
43、在本发明中的硅烷基化试剂是用三烷基硅烷基、优选用三甲基硅烷基(si(ch3)3)替代与氧或氮原子键合的氢原子的试剂。优选地，本文的硅烷基化试剂例如选自：六甲基二硅氮烷(hmds)、n,o-双-(三甲基硅烷基)-乙酰胺(bsa)、n,o-双-(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(bstfa)、三甲基氯硅烷(tmcs)、三甲基溴硅烷(tmbs)、三甲基碘硅烷(tmsi)、三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯(tmsotf)、n-甲基-n-三甲基硅烷基乙酰胺(msa)和甲基三甲基硅烷基三氟乙酰胺(mstfa)。在本发明的步骤a-i)中，更优选用hmds作为硅烷基化试剂。在步骤a-i)中tmsi也是优选的催化剂。在本发明的步骤a-ⅱ)中，更优选用bsa作为硅烷基化试剂。
44、在本发明的步骤a-ⅰ)中，优选首先将式ⅲ的化合物用硅烷基化试剂处理、任选在催化剂比如tmsc、tmsi、浓h2so4等存在下处理，然后用三烷基碘硅烷处理，生成烷基碘化物。在本发明中，三烷基碘硅烷是指(r’)(r”)(r”’)sii的基团，其中r’、r’,和r’,,各自独立地是c1-c6烷基。本发明中所用的优选的三烷基碘硅烷是三甲基碘硅烷(tmsi)。在本发明的步骤a-i)中优选使用大量tmsi生产烷基碘化物。
45、步骤a-i)的反应产物(具有优选的三甲基硅烷基)如下所示：
46、
47、优选地，步骤a-i)和a-ⅱ)(如果发生硅烷基化反应)独立地在一种溶剂或者两种或更多种溶剂的组合中进行，所述溶剂选自n-甲基吡咯烷烷酮(nmp)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1h)-吡啶酮、n，n-二甲基乙酰胺(dmac)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、n，n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲亚砜或二氯甲烷等。例如，在步骤a-i)中，使用ch2cl2作为溶剂。例如，在步骤a-ⅱ)中，使用nmp作为溶剂(如果发生硅烷基化)。
48、优选地，在步骤a-ⅱ)中存在碱(如果发生硅烷基化反应)，所述碱优选是1，8-双(n,n-二甲基氨基)-萘、叔胺(例如三乙胺)、三氟乙酸盐(例如碱金属盐或碱土金属盐)或有空间位阻的吡啶(例如2,6-二叔丁基吡啶、n，n-二乙基苯胺)。更优选地，在本发明的步骤a-ⅱ)中，使用三乙胺和1，8-双(n,n-二甲基氨基)-萘作为碱。
49、在实施方案中，可将硅烷基化的7-aca中间体干燥，然后重新溶解在溶剂中并用三烷基碘硅烷(优选用tmsi)活化。硅烷基化的7-aca与tmsi的活化反应优选在≤10℃(例如在-5℃)进行1-24小时。
50、在步骤a-ⅲ)中，将本发明的步骤a-ⅰ)的反应产物与本发明的步骤a-ⅱ)的产物合并，优先通过将前者滴加到后者中来合并。步骤a-ⅰ)和步骤a-ⅱ)的产物的反应可以在室温(-15-45℃)下进行。
51、偶联步骤a-ⅲ)可以选择在金属催化剂存在下进行，如在偶联步骤a--ⅲ)中使用金属催化剂使得发生金属介导的反应，与非金属催化的反应相比，其导致更高的收率和/或更高纯度的所需偶联产物形成。
52、所述金属催化剂的典型金属可选自铁(fe)、钌(ru)、钴(co)、铑(rh)、镍(ni)、铱(ir)、钯(pd)和铂(pt)。优选地，偶联步骤a-ⅲ)中可用的所述金属催化剂的金属是钯(pd)。在钯催化剂存在下进行偶联步骤a-ⅲ)的反应条件可以采用wo2016025839的反应条件。特别是参见wo2016025839第6.3项下所述的“制备方法”(第25页第[0151]段至第39页第[0193]段)。通过引用将在钯催化剂存在下进行偶联的条件，所述条件可类似地用于偶联步骤a-ⅲ)中步骤a-ⅰ)和a-ⅱ)的产物的偶联。优选地，步骤a-ⅲ)的反应产物不脱硅烷基化。从而缩短整个方法。在一个实施方案中，步骤a)中生成的、然后用于步骤b)的式ⅱ的化合物中的r3和r4是三烷基硅烷基，更优选是三甲基硅烷基。
53、在本发明的步骤b)中，制备式ⅴ的化合物。因此，使式ⅱ的化合物与式ⅵ的化合物反应。优选地，在式ⅱ的化合物与式ⅵ的化合物在步骤b)中反应之前，可将式ⅱ的化合物从步骤a)的反应混合物中分离出来，也可不将式ⅱ的化合物从步骤a)的反应混合物中分离出来。如果不将式ⅱ的化合物从步骤a)的反应混合物中分离出来。则可以在一锅操作中进行烷基化和酰胺偶联，不进行携带吡咯烷烷结构的头孢类核心的中间体分离。
54、其中r6是cl的式ⅵ的化合物例如是通过用草酰氯或pcl5处理式ⅵa的化合物制备可以用n,n-二甲基甲酰胺作为反应的催化剂。用于该反应的适合的溶剂是二氯甲烷。
55、
56、其中，r6是的式ⅵ的化合物例如是通过三苯基膦(pph3)、亚磷酸三甲酯和2，2’-二硫代二(苯并噻唑)和碱(例如三乙胺)处理式ⅵa的化合物制备的。用于该反应的适合的溶剂是二氯甲烷和乙腈等。
57、本发明的步骤b)可以例如在作为溶剂的n-甲基-2-吡咯烷烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1h)-嘧啶酮、n,n-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃等或其混合物中进行。反应温度优选维持在≤5℃。步骤b)的反应优选用nahco3溶液淬灭水溶液，然后用有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取水相。有机相用适当进行水性后处理，优选使用弱酸性(ph 4-6)的水溶液。在一个实施方案中，将后处理的有机相与三氟乙酸钠混合。因此，在本发明的方法的一个实施方案中，在步骤b)中制备了其中r3‘是氢、n是1且a2θ是三氟乙酸根的式ⅴ的化合物。
58、在本发明的步骤c)中，从式ⅴ的化合物中除去任何保护基，生成式ⅰ的化合物、其可药用盐、或它们的溶剂化合物。如果在步骤c)中生成的式ⅰ的化合物且无盐，则可以进行任选的步骤d)，其中将步骤c)中生成的式ⅰ的化合物用酸处理，生成羧酸且盐的式ⅰ的化合物。如果生成羧酸且单盐的式ⅰ的化合物，在任选的步骤e)中，可进一步用不同的阴离子交换步骤d)中生成的式ⅰ的化合物或步骤c)中生成的式ⅰ的化合物、其可药用盐、或它们的溶剂化合物。在本发明中，除非另有说明，否则保护基的除去(脱保护)可以在本领域已知的条件下或由本领域技术人员实现，并且取决于已经使用的保护基。例如在t.w.greene和g.m.wuts，protecting groups in organic synthesis，第3版，wiley，n.y.，1999和其中引用的参考文献中描述了代表性的方法和适合的保护基，包括羟基保护基团、羧基保护基团、氨基保护基等。
59、在一个优选的本发明的方法中，在步骤c)中使用一种或多种酸以便从式ⅴ的化合物中除去任何保护基，生成式ⅰ的化合物，其可药用盐、或它们的溶剂化合物。在步骤c)中使用一种或多种酸除去保护基可依次进行，但优选从式ⅴ的化合物中通过一锅反应不经分离依次除去任何保护基，或者，通过1个反应而除去全部保护基团，生成式ⅰ的化合物。
60、如果在步骤c)中生成其中阴离子不是对甲苯磺酸硫酸的式ⅰ的化合物，则可在进一步的反应步骤中交换式ⅰ的化合物中的阴离子，以生成目标产物。
61、在本发明中所述溶剂，只要使步骤c)有效进行的那些则没有特殊限制。可使用选自乙酸酯类溶剂(例如：甲酸乙酯、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸正丁基等)、烃类溶剂(例如：甲苯、苯、正己烷等)、醚类溶剂(例如：苯甲醚、二噁烷、环戊己甲基醚、乙醚、二异丙醚、2-乙氧基乙醇、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等)、卤素类溶剂(例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氟乙醇等)、酰胺类(例如甲酰胺、n、n-二甲基甲酰胺、n、n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷烷酮等)、酮类溶剂(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等)、腈类(乙腈、丙腈)、硝基化合物类(例如硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)、甲酸、乙酸、碳酸二甲酯、二甲亚砜、水等。这些溶剂可单独使用或与两种或更多种这样的溶剂组合使用。
62、优选地，一般在步骤c)中用三氟乙醇、甲基异丁基酮(任选地用水稀释)、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸、甲基乙基酮和碳酸二甲酯或乙腈中的一种或者两种更多的组合。最优选得，一般在步骤c)中使用2，2，2-三氟乙醇、苯甲醚、甲基乙基酮。
63、一般在步骤c)中反应温度没有特殊限制，但通常为约-30-100度、优选为-10-50度。更优选地在约0-10℃的范围。
64、一般在步骤c)中反应时间没有特殊限制，但通常为约0.5～5小时。
65、本发明中，脱保护试剂，可采用路易斯酸(例如alcl3、sncl4、ticl4)、质子酸(例如盐酸、溴酸、硫酸、甲酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸等。优选为硫酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、alcl3。
66、一般在步骤c)中优选使用3-14倍、更优选4-12倍(与所用的式ⅴ的化合物的量相比)的h2so4或对甲苯磺酸作为酸。
67、在本发明中，整体脱保护步骤c)中，通常在脱保护过程中形成可收集的沉淀物。因此制备式ⅰ的化合物的方法优选包括以沉淀物形式收集式ⅰ的化合物的步骤。
68、本发明所得到的式ⅰ被进一步化学修饰，从而可合成酯，其7-位噻唑环上氨基保护的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化合物。
69、作为可药用盐，例如：酸加成盐或金属盐等。作为酸加成盐的该酸，例如：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或选自这些酸中的2种的混合酸等。作为金属盐，可列举例如：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等。
70、作为溶剂化合物，可以是水合物、乙腈化合物等。
71、本发明还涉及：由上文所定义的式ⅴ的化合物制备上文所定义的式ⅰ的化合物的方法，其包括上文所定义的步骤c)，
72、本发明还涉及由上文所定义的式ⅱ的化合物和上文所定义的式ⅵ的化合物制备上文所定义的式ⅴ的化合物的方法，其包括上文所定义的步骤b)。优选地，式ⅴ的化合物是上文所定义的式ⅲ、ⅳ和ⅵ的化合物制备的。因此，在制备式ⅴ的化合物的方法的一个优选的实施方案中式ⅱ的化合物是通过包括上文所定义的步骤a)的方法由上文所定义的式ⅲ和ⅳ的化合物制备的。更优选地，在这种情况下，在使式ⅱ的化合物与式ⅵ的化合物在步骤b)中反应之前，不从步骤a)的反应混合物中分离出式ⅱ的化合物。
73、本发明还涉及由上文所定义的式ⅲ的化合物和上文所定义的式ⅳ的化合物制备上文所定义的式ⅱ的化合物的方法，其包括上文所定义的步骤a-ⅰ)至a-ⅲ)，任选地包括上文所定义的a-ⅳ)。
74、因此本发明还涉及式ⅴ的化合物
75、
76、其中r1、r2、r3‘、r5、r8以及a2θ和n如上文所定义。特别优选的式ⅴ的化合物如下所示：
77、
78、即，式ⅴ的化合物，其中：r1和r2是对甲氧基苄基，r3’和r5是氢，r8是叔丁基，a2θ是三氟乙酸根，n是1。
79、因此，本发明还涉及式ⅱ的化合物
80、
81、其中r1-r4以及a1θ和n如上文所定义。特别优选的式ⅱ的化合物如下所示：
82、
83、即，式ⅱ的化合物，其中r1和r2是对甲氧基苄基，r4是氢，r3是负电荷，n是0；和
84、
85、即，式ⅱ的化合物，其中r1和r2是对甲氧基苄基，r4是氢，r3是氢，且a1θ是碘离子，n是1；
86、因此，本发明还涉及式ⅵ的化合物
87、
88、其中r5、r6和r8如上文所定义。特别优选的式ⅵ的化合物包括例如：式ⅵ的化合物，其中r5是氢或氨基保护基，r8是叔丁基，且r6是cl；和式ⅵ的化合物，其中r5是氢或氨基保护基，r8是叔丁基，
89、r7是
90、因此，特别优选的式ⅵ的化合物包括以下化合物：
91、
92、因此，优选的式ⅵ的化合物包括以下化合物：
93、
94、其中r5是氨基保护基，其优选选自三苯甲基(tr)、苄基、烯丙基、形成氨基甲酸酯的保护基例如苄基氧基羰基(cbz)、烯丙基氧基羰基(aloc)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、叔丁氧基羰基(boc)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基(teoc)、2，2，2-三氟乙氧基羰基(troc)、硅烷基类基团(例如tms)、stabase(-si(ch3)2-ch2ch2-(ch3)2si-)、benzostabase和形成三嗪烷酮的保护基。更优选的，所述氨基保护基选自形成氨基甲酸酯的保护基。其所述氨基保护基选自苄基氧基羰基(cbz)、烯丙基氧基羰基(aloc)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、叔丁氧基羰基(boc)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基(teoc)、2，2，2-三氟乙氧基羰基(troc)。甚至更优选地，所述氨基保护基是叔丁氧基羰基(boc)。
1.制备式ⅰ的化合物、其可药用盐、或它们的溶剂合物的方法，所述方法包括以下步骤：
2.权利要求1的方法，所述方法包括以下：
3.权利要求1或2的方法，其中步骤a-ⅲ)或在金属催化剂存在下进行。
4.权利要求1或2的方法，其中r1和r2各自独立地为氢或苄基、对甲氧基苯基苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基、氯乙酰基、三甲基乙酰基、甲基碳酸酯基、异丁基碳酸酯基、苄基碳酸酯基、乙烯基碳酸酯基、苯基碳酸酯基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、丙烯基、苯酰甲基、四氢吡喃基、异戊二烯基等。
5.权利要求1或2的方法，其中步骤a-ⅰ)和a-ⅱ)独立地在一种溶剂或者两种或更多种溶剂的组合种进行，所述溶剂选自n-甲基-2-吡咯烷烷酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1h)-吡啶酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、二甲亚砜或二氯甲烷，其中步骤a-ⅱ)中可存在碱。
6.权利要求1或2的方法，其中步骤c)中使用一种或多种酸以便从式ⅴ的化合物中除去任何保护基，生成式ⅰ的化合物、其可药用盐、或它们的溶剂合物，其中酸可以是质子酸，也可以是路易斯酸。
7.权利要求6的方法，其中在步骤c)中使用h2so4或对甲苯磺酸，生成式ⅰ的h2so4或对甲苯磺酸盐的化合物，所述溶剂选自三氟乙醇、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、2-乙氧基乙醇、乙酸、甲基乙基酮、苯甲醚和碳酸二甲酯、乙腈等中的一种溶剂或者两种或更多溶剂的组合。
8.由权利要求1-4中任意一项所定义的式ⅴ的化合物制备权利要求1-4中任意一项所定义的式ⅰ的化合物的方法。
9.由权利要求1-4中任意一项所定义的式ⅱ的化合物和权利要求1-4中任意一项所定义的式ⅵ的化合物制备权利要求1-4中任意一项所定义的式ⅴ的化合物的方法，其包括权利要求1-4中任意一项所定义的步骤b)；其中式ⅱ的化合物是用包含权利要求1-5中任一项所定义的步骤a)的方法制备。
10.用权利要求1-4中任意一项所定义的式ⅲ的化合物和权利要求1-4中任意一项所定义的式ⅳ的化合物制备权利要求1-4中任意一项所定义的式ⅱ的化合物的方法，其包括权利要求1-5中任意一项所定义的步骤a-ⅰ)至a-ⅲ)，任选地包括步骤a-ⅳ)。
