本发明属于药物合成领域，具体涉及一种咪唑乙酸的制备方法。
背景技术：
1、随着医疗水平的进步，骨质疏松症、变形性骨炎等和年龄正相关疾病也越来越普遍。唑来膦酸可显著抑制破骨细胞的骨吸收作用，用以治疗骨质疏松症、多发性骨髓瘤引起的疼痛，是骨修复治疗的首选药物。
2、唑来膦酸是结构中具有特有的二氮咪唑杂环结构的第三代含氮杂环双磷酸盐。现有的唑来膦酸的合成主要以乙酰咪唑或咪唑乙酸为原料。其中，咪唑乙酸为原料，在三氯化磷条件下缩合制备唑来膦酸的合成路线和思路较为成熟，是目前合成唑来膦酸的主要方法。
3、现有技术中，咪唑乙酸的主要合成流程为咪唑与溴乙酸乙酯进行n-烷基化反应，生成主产物咪唑乙酸乙酯和副产物溴化氢，副产物溴化氢在反应条件下导致主产物咪唑乙酸乙酯水解，由于水解得到的咪唑乙酸不溶于有机溶剂，这会使得在纯化产物咪唑乙酸乙酯时损失这部分咪唑乙酸，导致产率的降低。为了减少在纯化步骤前的咪唑乙酸乙酯的水解，需要加入koh等缚酸剂中和溴化氢。
4、koh与溴化氢酸碱中和生成的水也会在后续旋转蒸干滤液的条件下使酯水解，所以还需加入无水硫酸钠等进行除水。
5、现有技术中亦有采用碳酸钾、三乙胺等作为缚酸剂的尝试，然而任何一种缚酸剂的使用都会引入新的杂质，增加反应步骤。
技术实现思路
1、针对上述现有技术中的问题，本发明提出一种咪唑乙酸的制备方法，该方法不使用缚酸剂，而是以稍过量的原料咪唑控制反应，减少产物的水解，降低副产物的量。
2、为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
3、一种咪唑乙酸的制备方法，包括如下步骤：
4、将反应体系置于控温系统中，向咪唑的有机溶液中，在10℃以下，滴加氯乙酸乙酯，滴加完毕后，控制所述控温系统的温度为80℃，反应3h～5.5h，反应完成后，萃取产物之后蒸干溶剂，得到咪唑乙酯，之后将咪唑乙酯水解，得到咪唑乙酸。
5、本发明的合成路线如下：
6、
7、优选的，所述控温系统为水浴、油浴或加热套。
8、优选的，所述咪唑的有机溶液的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或丙酮，优选为丙酮。
9、优选的，咪唑与氯乙酸乙酯的摩尔比为1.0～2.6:1，优选为1.8～2.2:1，最优选为2:1。
10、优选的，所述滴加氯乙酸乙酯的步骤，在1h以上滴加完毕。优选为在1.5h～2.5h内滴加完毕，最优选为1.7h。
11、优选的，所述反应时间为3.5h～4.5h，最优选为4h。
12、优选的，所述水解的温度为25～50℃，更优选为35～45℃，最优选为40℃。
13、本发明的有益效果在于：
14、本发明采用相对氯乙酸乙酯过量的咪唑，通过控制反应温度和反应时间，在不加缚酸剂的条件下成功制备得到咪唑乙酯，并进一步水解得到咪唑乙酸。相比现有技术中使用缚酸剂的技术方案(cn 1472215a)，本发明与现有技术收率相当但减少了无水硫酸镁干燥的过程，而在本发明优选的反应条件下，本发明能够实现最高65.87％的收率，显著优于现有技术，且同时免除了缚酸剂的使用、减少了副产物的产生、减少了后续纯化的流程，整体上减少了生产成本，适合工业应用。
1.一种咪唑乙酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述控温系统为水浴、油浴或加热套。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述咪唑的有机溶液的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或丙酮。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述咪唑的有机溶液的溶剂为丙酮。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，咪唑与氯乙酸乙酯的摩尔比为1.0~2.6:1。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，咪唑与氯乙酸乙酯的摩尔比为1.8~2.2:1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，咪唑与氯乙酸乙酯的摩尔比为2:1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述滴加氯乙酸乙酯的步骤，在1h以上滴加完毕，优选为在1.5h~2.5h内滴加完毕，最优选为1.7h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应时间为3.5h~4.5h，最优选为4h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解的温度为25~50℃，更优选为35~45℃，最优选为40℃。
