本发明属于生物医药，具体涉及yoda1在制备治疗肝脏纤维化的药物中的应用。
背景技术：
1、肝脏纤维化是现代人面临的一个主要的健康问题。无论病因如何，肝脏纤维化都是慢性肝病中的一个显著特征。现代研究表明，过量的酒精、药物、脂质积累、病毒感染，以及代谢或免疫失调都是常见的肝脏纤维化的诱导因素。早期的肝脏纤维化通常在诱因消除后能够自发消退。但若未及时发现并有效抑制，肝脏纤维化将逐渐不可逆地发展为肝硬化，并显著提高肝癌发生的风险，直接危及患者生命。目前治疗肝脏纤维化的选择十分有限，在临床实践中尚无有效的药物能够成功靶向已确立的纤维化。
2、研究表明巨噬细胞是参与纤维化进展的关键因素。在肝脏纤维化的病理过程中，肝星形细胞的激活是其显著的特征，而肝细胞的氧化损伤和凋亡及其引发的炎症反应往往是肝纤维化发生的始动因素。在肝损伤的早期，肝脏常驻巨噬细胞kupffer细胞被死亡肝细胞释放的损伤相关分子模式(damps)激活，并释放细胞因子或趋化因子，进一步招募循环单核细胞。招募而来的单核细胞分泌促炎或促纤维化因子，有助于肝星形细胞激活与瘢痕组织形成。另一方面，一部分招募而来的单核细胞逐渐转化为促修复型巨噬细胞，可调节肝星形细胞的激活状态或直接降解细胞外基质，表现出可促进纤维化修复的表型。此外，巨噬细胞还能通过胞葬作用有效清除受损肝脏中死亡的肝细胞及免疫细胞，限制肝损伤与纤维化的进展。尽管一些机制已被阐明，巨噬细胞在肝脏纤维化中的功能仍然是复杂多变的，因为巨噬细胞是异质性群体，具有相当的可塑性，其功能受到如组织定位，邻近细胞和组织的机械特性等组织环境因素的高度调节。
3、在肝脏纤维化中，随着反复和慢性的损伤，肝星形细胞的持续活化导致细胞外基质的沉积，组织重塑和随后的组织硬化。弹性模量是衡量材料抗弹性形变的一个量，表示单向应力下材料单位形变所需的力，单位为力学单位帕(pa)或千帕(kpa)，也可以用来衡量组织硬度。相比健康肝脏的组织硬度，人类纤维化肝脏的组织硬度可达几十kpa，是健康肝脏硬度的数十倍。据报道，环境硬度的增加能够促进肝星形细胞的活化，这种hsc活化和肝组织硬化之间的前馈循环可能进一步促进纤维化形成。然而在肝纤维化的背景下，巨噬细胞如何响应组织硬度的变化并调节其功能仍是未知的。
4、piezo1是一种机械力敏感的非选择性阳离子通道，其激活可介导ca2+的内流，激动细胞内ca2+依赖的信号通路，参与细胞的病理生理活动。先前的研究表明，piezo1有利于巨噬细胞更容易在较硬的基质上表现出促炎特征；此外，髓系细胞特异性的piezo1缺失可以改善小鼠的肺纤维化与肾纤维化。尽管如此，在肝脏的特定微环境下，piezo1在肝脏纤维化中的具体作用仍不清楚。
5、当前，在慢性肝病的治疗中迫切需要能够有效逆转纤维化的药物。尽管基于促修复型巨噬细胞功能的治疗思路潜力巨大，目前仍未有任何一款已批准的药物出现。
技术实现思路
1、基于现有技术中缺少有效的治疗肝脏纤维化的药物的现状，本发明提供yoda1在制备治疗肝脏纤维化的药物中的应用。
2、yoda1为一种piezo1激动剂，yoda1的起效浓度低，活性强，特异性好，且制备流程成熟，很适合临床使用。然而，现有技术中并没有piezo1激动剂yoda1可以在肝脏纤维化治疗中的应用的相关报告。
3、本技术研究确定了髓系细胞中piezo1的特异性敲除加剧了四氯化碳诱导的肝脏纤维化，或胆碱缺乏加高脂饮食(hfcdaa)诱导的非酒精性脂肪性肝炎模型中的肝脏纤维化。
4、同样的，本技术研究发现，piezo1激动剂yoda1的施用则有效改善了四氯化碳诱导的小鼠纤维化模型的肝脏纤维化症状。
5、因此，基于对肝脏纤维化治疗手段的迫切需求，本发明提供了一种以piezo1为靶点的激动剂yoda1在制备治疗肝脏纤维化的药物中的应用。
6、本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
7、本发明首先提供piezo1作为靶点在制备治疗肝脏纤维化的药物中的应用。
8、本技术公开了piezo1在肝脏纤维化中的作用，为肝脏纤维化的治疗提供一种新的药物靶点。
9、在本发明的一个实施方式中，所述药物包含靶向调控piezo1表达或激活的小分子化合物、抗体药、蛋白、核酸分子、多肽、脂类、碳水化合物或其组合物。
10、在本发明的一个实施方式中，所述药物通过激活巨噬细胞piezo1促进巨噬细胞对肝脏纤维化的修复。
11、具体地，piezo1作为药物靶点在肝脏纤维化中的应用可特异性地靶向巨噬细胞。因为piezo1在纤维化肝脏的巨噬细胞中表达上调，并介导巨噬细胞的硬度感知和胞葬作用，促进了巨噬细胞转化为促修复表型，从而促进肝脏纤维化的修复。
12、在本发明的一个实施方式中，所述肝脏纤维化选自伴有肝纤维化或肝硬化的脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、代谢性肝病、胆源性肝病或自身免疫性肝病等中的一种或多种。
13、优选地，所述肝脏纤维化与活性氧或过氧化物的过度积累相关。
14、优选地，所述肝脏纤维化与非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝炎相关。
15、在本发明的一个实施方式中，所述“治疗肝脏纤维化”是指在有需要的受试对象中减轻、抑制或逆转肝脏纤维化的进展，治疗肝脏纤维化的药物选自如下(a1)-(a5)中至少一种的应用：
16、(a1)抑制肝脏纤维化患者肝脏中胶原沉积的产品，或者促进肝脏中胶原蛋白降解；
17、(a2)降低肝脏纤维化患者机体的血浆转氨酶含量的产品；
18、(a3)抑制肝脏纤维化患者机体肝脏中炎症因子表达的产品，或者促进促修复因子的表达；
19、(a4)减少肝脏纤维化患者机体肝脏中促炎免疫细胞浸润的产品；
20、(a5)减少肝脏纤维化患者机体肝脏中凋亡细胞的产品，或者提高肝脏纤维化患者机体肝脏对凋亡巨噬细胞的吞噬及消化。
21、本发明还进一步提供yoda1在制备治疗肝脏纤维化的药物中的应用，所述yoda1作为piezo1激动剂，通过激活巨噬细胞piezo1促进巨噬细胞对肝脏纤维化的修复。
22、所述yoda1的结构式如(ⅰ)所示：
23、
24、所述yoda1，cas no.：448947-81-7，分子式为c13h8cl2n4s，分子量为355.27，不溶于水。
25、在本发明的一个实施方式中，所述肝脏纤维化选自伴有肝纤维化或肝硬化的脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、代谢性肝病、胆源性肝病或自身免疫性肝病等中的一种或多种。
26、在本发明的一个实施方式中，所述“治疗肝脏纤维化”是指在有需要的受试对象中减轻、抑制或逆转肝脏纤维化的进展，治疗肝脏纤维化的药物选自如下(a1)-(a5)中至少一种的应用：
27、(a1)抑制肝脏纤维化患者肝脏中胶原沉积的产品，或者促进肝脏中胶原蛋白降解；
28、(a2)降低肝脏纤维化患者机体的血浆转氨酶含量的产品；
29、(a3)抑制肝脏纤维化患者机体肝脏中炎症因子表达的产品，或者促进促修复因子的表达；
30、(a4)减少肝脏纤维化患者机体肝脏中促炎免疫细胞浸润的产品；
31、(a5)减少肝脏纤维化患者机体肝脏中凋亡细胞的产品，或者提高肝脏纤维化患者机体肝脏对凋亡巨噬细胞的吞噬及消化。
32、本发明还进一步提供一种用于治疗肝脏纤维化的药物组合物，所述药物组合物包含安全有效量的yoda1作为活性成分。
33、在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
34、本发明中，组合物可用于实施疾病治疗，在治疗过程中组合物可以通过口服、注射等方式，用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液，本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，活性成分的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等进行变化。载体是指药学领域常规的载体，如：稀释剂；赋形剂等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩解剂如碳酸钙、碳酸氢钠等；另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。
35、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
36、1、本发明首次从动物，组织，细胞，分子等多个层面探讨巨噬细胞piezo1参与的环境硬度感知介导的胞葬作用，及其在肝脏纤维化中的作用及机制，相关内容国内外尚无报道。
37、2、本发明首次将piezo1激动剂yoda1用于治疗肝脏纤维化，并通过动物实验证明其可以有效改善肝脏纤维化症状。
1.piezo1作为靶点在制备治疗肝脏纤维化的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包含靶向调控piezo1表达或激活的小分子化合物、抗体药、蛋白、核酸分子、多肽、脂类、碳水化合物或其组合物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物通过激活巨噬细胞piezo1促进巨噬细胞对肝脏纤维化的修复。
4.yoda1在制备治疗肝脏纤维化的药物中的应用，其特征在于，所述yoda1作为piezo1激动剂，通过激活巨噬细胞piezo1促进巨噬细胞对肝脏纤维化的修复；
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述肝脏纤维化选自伴有肝纤维化或肝硬化的脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、代谢性肝病、胆源性肝病或自身免疫性肝病等中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述肝脏纤维化与活性氧或过氧化物的过度积累相关。
7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述肝脏纤维化与非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝炎相关。
8.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，治疗肝脏纤维化的药物选自如下(a1)-(a5)中至少一种的应用：
9.一种用于治疗肝脏纤维化的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含安全有效量的yoda1作为活性成分。
10.根据权利要求9所述的一种用于治疗肝脏纤维化的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
