本发明涉及一种杂环类化合物、药物组合物及其应用。
背景技术：
1、ras癌基因突变是人类癌症中最常见的激活突变，发生在30％的人类肿瘤中。ras基因家族包括三个亚型(kras、hras和nras),其中85％的ras驱动的癌症是由kras亚型突变引起的。kras突变常见于实体肿瘤中，如：肺腺癌、胰腺导管癌和结直肠癌等。在kras突变肿瘤中，80％的致癌突变发生在密码子12上，最常见的突变包括：p.g12d(41％)、p.g12v(28％)和p.g12c(14％)。
2、kras基因的全名是kirsten rat sarcoma viraloncogene homolog(kristen大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)。kras在细胞生长的信号调控中起着一个枢纽的作用，上游的egfr(erbbl),her2(erbb2)、erbb3和erbb4等细胞表面受体，在接受了外界信号之后，会通过ras蛋白，把信号传递到下游。kras蛋白没有被激活的时候，与gdp(鸟嘌呤核苷酸二磷酸)紧密结合。在被sosl等鸟嘌呤核苷酸交换因子激活后，与gtp(鸟嘌呤核苷酸三磷酸)结合，变成激酶活性的状态。kras基因突变后，可以不依赖于上游生长因子受体信号，独立向下游通路传输生长和増殖的信号，造成不受控制的细胞生长和肿瘤进展，同时kras基因是否有突变，也是肿瘤预后的一个重要指标。统计结果显示，在kras的亚型中，kras也是一种常见的亚突变，其中结直肠癌占12％，胰腺癌占36％，非小细胞肺癌占4％，因此开发一种新型kras抑制剂是非常有必要，它有很大的潜力可以成为肿瘤治疗领域的新治疗手段，因此需要开发更有效，更安全，药代性质更好的kras抑制剂以满足临床需求。
技术实现思路
1、本发明所要解决的技术问题是针对现有pan-kras抑制剂结构较为单一的缺陷，提供了一种杂环类化合物、药物组合物及其应用，本发明化合物结构新颖，活性和选择性较好。
2、本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
3、本发明提供了一种如式i所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们(指前述如式i所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体)的溶剂合物：
4、
5、其中，w1独立地选自crw1或n；
6、其中，w2独立地选自crw2或n；
7、其中，w3独立地选自crw3或n；
8、其中，rw1、rw2、rw3各自独立地选自氢、氘、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氰基、c1-c6环烷基、卤代c1-c6烷基、硝基、羟基、nrarb；
9、其中，r1、r1’、r2、r2’、r3、r3’各自独立地表示氢、卤素、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、羟基c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基；
10、其中，x1表示不存在或者-crlrl’-；
11、其中，x2表示-(crsrs’)n-；
12、其中，rl、rl’各自独立地表示氢、卤素、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、羟基c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基；
13、其中，rs、rs’各自独立地表示氢、卤素、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、羟基c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基；或者任意地crsrs’可以被o、nh、n(ch3)所替代；
14、其中，n表示选自1、2、3、4、5、6的整数；
15、其中，x3表示o、nh、n(ch3)或者-crtrt’-；
16、其中，rt、rt’各自独立地表示氢、卤素、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、羟基c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基；
17、其中，ra、rb各自独立地表示氢、c1-c6烷基。
18、在本发明的优选技术方案中，其中，w1、w2选自n。
19、在本发明的优选技术方案中，其中，w3选自ch。
20、在本发明的优选技术方案中，其中，x1表示不存在。
21、在本发明的优选技术方案中，其中，x1表示ch2。
22、在本发明的优选技术方案中，其中，x2表示-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2ch2ch2-、-c(ch3)2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2ch2ch2-、-ch2c(ch3)2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch(ch3)ch2ch2-、-ch2ch2c(ch3)2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch(ch3)ch2-、-ch2och2ch2ch2-、-ch2ch2och2ch2-、-ch2ch2ch2och2-、-ch2nhch2ch2ch2-、-ch2ch2nhch2ch2-。
23、在本发明的优选技术方案中，其中，x3表示o或者ch2。
24、在本发明的优选技术方案中，其中，r1、r1’表示h或者ch3。
25、在本发明的优选技术方案中，其中，r2、r2’表示h或者ch3。
26、在本发明的优选技术方案中，其中，r3、r3’表示h或者ch3。
27、具体地，本发明提供了以下化合物：
28、
29、术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
30、术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见berge et al.,"pharmaceutical salts",journal of pharmaceutical science 66:1-19(1977)、或、handbook of pharmaceuticalsalts:properties,selection,and use(p.heinrich stahl and camille g.wermuth,ed.,wiley-vch,2002)。
31、术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
32、术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。
33、术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。
34、术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
35、术语“烷基”是指具有指定碳原子数(例如，c1～c6)的、直链或支链的、饱和的一价烃基。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
36、术语“环烷基”是指具有指定碳原子数(例如，c3～c6)的、环状的、饱和的一价烃基。环烷基包括但不限于：等。
1.一种如式i所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们的溶剂合物：
2.根据权利要求1所述的如式i所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们的溶剂合物，其中，w1、w2选自n。
3.根据权利要求1所述的如式i所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们的溶剂合物，其中，w3选自ch。
4.根据权利要求1所述的如式i所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们的溶剂合物，其中，x1表示不存在或者ch2。
5.根据权利要求1所述的如式i所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们的溶剂合物，其中，x2表示-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2ch2ch2-、-c(ch3)2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2ch2ch2-、-ch2c(ch3)2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch(ch3)ch2ch2-、-ch2ch2c(ch3)2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch(ch3)ch2-、-ch2och2ch2ch2-、-ch2ch2och2ch2-、-ch2ch2ch2och2-、-ch2nhch2ch2ch2-、-ch2ch2nhch2ch2-。
6.根据权利要求1所述的如式i所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们的溶剂合物，其中，x3表示o或者ch2。
7.根据权利要求1所述的如式i所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们的溶剂合物，其中，r1、r1’表示h或者ch3。
8.根据权利要求1所述的如式i所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们的溶剂合物，其中，r2、r2’表示h或者ch3。
9.根据权利要求1所述的如式i所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们的溶剂合物，其中，r3、r3’表示h或者ch3。
10.化合物，具有以下结构：
