本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类5-htt/hdac双重抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术：
1、抑郁症是一种以情绪低落或失去兴趣为特征的状态，是常见的心理困扰形式。与重度抑郁症相关的发病率和死亡率使其成为世界范围内致残的头号原因。也有相关的证据表明，医学疾病也会增加患抑郁症的风险，尤其是与代谢(如心血管疾病)和自身免疫性疾病相关的高发病率的疾病。
2、抗抑郁药物是治疗抑郁症的首选之策，目前临床常用的抗抑郁药物是选择性5-羟色胺(5-ht)再摄取抑制剂，例如公开号为cn103316019a的专利说明书公开了一种用于治疗抑郁症的包含选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和糖皮质激素受体拮抗剂的药物组合，又如公开号为cn1173330a的专利说明书公开了一种含米尔塔扎平和一种或多种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的药物组合物。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的主要作用机制是抑制突触前膜5-ht转运体(5-htt)的再摄取作用，从而抑制5-ht的再摄取，导致突触间隙中5-ht水平升高。多数抑郁症患者在使用该类经典抗抑郁药物治疗后疗效明显，但临床试验表明，这类药物仍存在起效慢、缓解率低和副作用多等缺陷。
3、大量研究表明，组蛋白修饰在包括抑郁症、焦虑症、恐惧症和精神分裂症在内的精神疾病中发挥重要作用。其中，乙酰化是组蛋白最广泛的修饰之一，其修饰程度受机体代谢状态的精细调控。组蛋白去乙酰化酶(hdacs)是一类组蛋白去乙酰化的调控酶，控制着组蛋白乙酰化的水平，其活性和表达可被组蛋白去乙酰化酶抑制剂所抑制。hdac抑制剂在治疗阿尔茨海默症、帕金森等神经退行性疾病以及癫痫、神经分裂症等精神性疾病方面有巨大的潜力。已有研究表明，经典的hdac抑制剂伏立诺他(saha)能够显著降低抑郁小鼠体内hdac的水平。此外，目前的抗抑郁药一定程度上也通过影响大脑乙酰化状态来提高突触可塑性，从而发挥抗抑郁作用。示例的，公开号为cn114540460a的专利说明书公开了一种hdca抑制剂在制备治疗抑郁症药物中的应用。因此，开发靶向hdac的抑郁药物是非常有前景的。
技术实现思路
1、本发明通过对仅抑制5-htt靶点的化合物进行结构修饰和改造，引入hdac抑制剂药效团，获得了一系列新型5-htt/hdac双靶点抑制剂。这类化合物有希望改善单靶点抗抑郁药的不足，同时提高其抗抑郁活性。此外，本发明还对其制备方法和药理活性进行了研究。
2、5-htt/hdac双重抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体，所述5-htt/hdac双重抑制剂的结构式如式(i)或(ii)所示：
3、
4、其中：
5、r1为取代或未取代的芳香基团；
6、r2、r3分别独立为c1-c10链烷基；
7、r4为且与-nh-oh形成酰胺键。
8、进一步的，所述的5-htt/hdac双重抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体，r1为取代或未取代的芳环或芳杂环；
9、r2、r3分别独立为c1-c5链烷基；
10、r4为与-nh-oh形成酰胺键。
11、更进一步的，所述的5-htt/hdac双重抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体，
12、r1选自以下结构：
13、r2、r3分别独立选自-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-或-ch2ch2ch2ch2ch2-；
14、r4为对位或间位的与-nh-oh形成酰胺键。
15、再更进一步的，所述的5-htt/hdac双重抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体，
16、r1选自以下结构：
17、r2为-ch2ch2-；r3为-ch2-；
18、r4与其相连基团形成苯环上对位或间位连接的
19、具体的，所述5-htt/hdac双重抑制剂可选自如下结构所示的化合物i1-i20或ii1-ii20：
20、
21、本发明还提供了所述的5-htt/hdac双重抑制剂的制备方法，合成路线包括：
22、
23、所述制备方法包括步骤：
24、带有芳香基团的酸1用氢化铝锂还原为中间体醇2；
25、中间体醇2与对甲苯磺酰氯进行亲核取代反应得到中间体3；
26、氯甲基苯甲酸甲酯或氯甲基肉桂酸甲酯4与1-boc-哌嗪或2-boc-八氢吡咯基[3,4-c]吡咯进行亲核取代反应得到中间体5或6；
27、中间体5或6脱去保护基得到中间体7或8；
28、中间体7或8与中间体3进行亲核取代反应得到中间体9或10；
29、中间体9或10经过胺酯交换反应得到如式(i)或(ii)所示的5-htt/hdac双重抑制剂。
30、本发明还提供了所述的5-htt/hdac双重抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体在制备抗抑郁药物中的应用。所述抗抑郁药物的靶点为5-htt。
31、作为一个总的发明构思，本发明还提供了一种抗抑郁药物，含有安全有效量的所述的5-htt/hdac双重抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。所述抗抑郁药物还可包括药理上可接受的盐、赋形剂、载体中的至少一种。
32、本发明与现有技术相比，有益效果有：
33、本发明基于合理药物设计原则，设计合成了具有5-htt及hdac抑制活性的多靶点、具有潜在抗抑郁活性的新型小分子化合物。
34、本发明化合物在设计策略上优于以往的5-htt化合物，引入了可提高抗抑郁活性的异羟肟酸结构，提高了抗抑郁活性，并且对目前使用的抗抑郁化合物的治疗时间长、副作用大等缺点具有良好的改善。
35、本发明的5-htt/hdac双重抑制剂，其既具有5-htt抑制剂作用又具有hdac抑制作用，是一类以芳香基团与异羟肟酸协同实现抗抑郁的多靶点异羟肟酸类衍生物。
1.5-htt/hdac双重抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体，其特征在于，所述5-htt/hdac双重抑制剂的结构式如式(i)或(ii)所示：
2.根据权利要求1所述的5-htt/hdac双重抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体，其特征在于，r1为取代或未取代的芳环或芳杂环；
3.根据权利要求2所述的5-htt/hdac双重抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体，其特征在于，r1选自以下结构：
4.根据权利要求3所述的5-htt/hdac双重抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体，其特征在于，
5.根据权利要求4所述的5-htt/hdac双重抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体，其特征在于，所述5-htt/hdac双重抑制剂选自如下结构所示的化合物i1-i20或ii1-ii20：
6.根据权利要求1-5任一项所述的5-htt/hdac双重抑制剂的制备方法，其特征在于，合成路线包括：
7.根据权利要求1-5任一项所述的5-htt/hdac双重抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体在制备抗抑郁药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗抑郁药物的靶点为5-htt。
9.一种抗抑郁药物，其特征在于，含有安全有效量的权利要求1-5任一项所述的5-htt/hdac双重抑制剂，或其可药用盐，或其溶剂化物，或其对映异构体，或其非对映异构体。
10.根据权利要求9所述的抗抑郁药物，其特征在于，所述抗抑郁药物还包括药理上可接受的盐、赋形剂、载体中的至少一种。
