本发明属于生物医药。更具体地，涉及一种3-氧代苯并呋喃类化合物在制备治疗心力衰竭相关疾病药物中的应用。
背景技术：
1、心力衰竭是由于心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等原因引起的心肌损伤，会造成心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血或充盈功能低下。心力衰竭临床上主要以血流动力学改变为主，具体表现为肺循环或体循环淤血以及组织血液灌注不足，可能会引起呼吸困难、乏力和体液潴留。慢性心力衰竭是指持续存在的心力衰竭状态，是各种心脏相关疾病患者的终末阶段。治疗心衰的目标不仅要短期改善血流动力学，减轻临床症状，提高生活质量，而且还要针对心肌重构的机制，防止或延缓心肌重构的发生发展，改善心肌的生物学功能，降低心衰的住院率和死亡率。
2、目前，最新的心衰指南推荐血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂或血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素ⅱ受体拮抗剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、β受体阻滞剂以及盐皮质激素受体拮抗剂作为心衰药物治疗的“新四联”方案已被广泛运用于临床治疗中，已有大量的临床研究证实该治疗方案能够降低慢性心力衰竭患者的病死率和发病率(中国医师协会心血管内科医师分会,中国心衰中心联盟,《慢性心力衰竭“新四联”药物治疗临床决策路径专家共识》工作组,等.慢性心力衰竭"新四联"药物治疗临床决策路径专家共识[j].中国循环杂志,2022,37(8):13.)。但该方案需要多种药物联合使用，较为复杂，且多药联用容易加重药物不良反应，仍迫切需要提供更多治疗心力衰竭的药物，以提供更多的治疗方案选择。
技术实现思路
1、本发明要解决的技术问题是克服现有治疗心力衰竭联合用药需要多种药物联合使用较为复杂，且容易加重药物不良反应的缺陷和不足，提供一种3-氧代苯并呋喃类化合物或其衍生物在制备治疗心力衰竭相关疾病药物中的应用。
2、本发明的目的是提供一种治疗心力衰竭相关疾病的组合物。
3、本发明另一目的是提供一种3-氧代苯并呋喃类化合物或其衍生物在制备分选连接蛋白3抑制剂中的应用。
4、本发明还有一目的是提供一种3-氧代苯并呋喃类化合物或其衍生物在制备转录激活蛋白3磷酸化抑制剂中的应用。
5、本发明上述目的通过以下技术方案实现：
6、分选连接蛋白3(snx3)是逆向转运相关的货物结合蛋白，已成为参与多种疾病发病机制的蛋白质运输关键调节因子。在结构上，snx3直接或间接与液泡蛋白分选(vps)家族vps26、vps35和vps29结合，构成逆向转运蛋白复合物；snx3还通过phox同源(px)结构域靶向内体膜。在功能上，snx3募集逆向内体到早期内体(ee)或再循环内体(re)，随后通过囊泡从ee/re出芽到反式高尔基体网络(tgn)、质膜(pm)或细胞核介导货物蛋白的逆行转运。其中，snx3是分选连接蛋白家族中最简单的结构亚型，已有文献报道证明，snx3通过促进信号传导及转录激活蛋白3(stat3)的磷酸化和二聚化及其转位入核从而导致心脏损伤(lu j,xu s,huo y,et al.sorting nexin 3induces heart failure via promoting retromer-dependent nuclear trafficking of stat3[j].cell death and differentiation,2021(10):28.)。
7、中国专利申请cn111285829a公开了一类pparγ/δ双重激动剂，其中公开了化合物i-8，即：(z)-2-(4-((6-乙氧基-3-氧代苯并呋喃-2(3h)-亚基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基-2-甲基丙酸，本发明中记为化合物lc-4。该化合物具有较好的pparγ/δ双重激动活性，可以预防或/和治疗糖尿病、肥胖症、高血脂、动脉粥样硬化，纤维化及脂肪肝等代谢综合症相关疾病。
8、
9、本发明通过实验发现，所述化合物lc-4在阿霉素(dox)诱导心脏损伤模型、血管紧张素ⅱ(angⅱ)诱导心脏损伤模型和异丙肾上腺素(iso)诱导的慢性心力衰竭模型中均能够发挥显著的心肌保护作用。目前尚无以snx3为靶点治疗心脏疾病的药物，本发明首次发现化合物lc-4的机理是通过与snx3结合改变snx3亚细胞定位，干扰snx3与vps35的结合，从而抑制snx3功能，进一步抑制下游通路，还能改善心脏纤维化及其引起的心力衰竭，最终达到防治心力衰竭的效果。
10、因此，本发明要求保护一种3-氧代苯并呋喃类化合物或其衍生物在制备治疗心力衰竭相关疾病药物中的应用，所述3-氧代苯并呋喃类化合物具有以下结构：
11、
12、其中，衍生物为所述3-氧代苯并呋喃类化合物药学上可接受的盐、前体药、手性异构体、酯化物或溶剂化物。
13、进一步地，所述3-氧代苯并呋喃类化合物药学上可接受的盐为3-氧代苯并呋喃类化合物与有机碱或无机碱形成的盐。
14、优选地，所述有机碱为三乙胺、砒碇、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基胺、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、甲醇钠、乙醇钠或氨基钠。
15、优选地，所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、硫代硫酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氨水或碳酸氢铵。
16、进一步地，所述心力衰竭相关疾病包括冠心病、心肌梗死、心绞痛、心肌炎、心脏纤维化等。
17、更进一步地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
18、优选地，所述辅料选自稀释剂、赋形剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、助悬剂、表面活化剂、稳定剂中的一种或多种组合。
19、进一步地，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、溶液剂或注射剂。
20、另外的，基于心衰指南推荐用药，本发明的化合物lc-4还可以和已知抗心力衰竭的药物联用，达到治疗心力衰竭相关疾病的效果。因此，本发明还要求保护一种治疗心力衰竭相关疾病的组合物，所述组合物包括3-氧代苯并呋喃类化合物或其衍生物和抗心力衰竭的药物；所述3-氧代苯并呋喃类化合物具有以下结构：
21、
22、其中，衍生物为所述3-氧代苯并呋喃类化合物药学上可接受的盐、前体药、手性异构体、酯化物或溶剂化物。
23、进一步地，所述抗心力衰竭的药物选自血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂或血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素ⅱ受体拮抗剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂中的一种或多种。
24、基于所述化合物lc-4可以通过与snx3结合改变snx3亚细胞定位，干扰snx3与vps35的结合，从而抑制snx3的功能，本发明还要求保护一种3-氧代苯并呋喃类化合物或其衍生物在制备分选连接蛋白3(snx3)抑制剂中的应用，所述3-氧代苯并呋喃类化合物具有以下结构：
25、
26、其中，衍生物为所述3-氧代苯并呋喃类化合物药学上可接受的盐、前体药、手性异构体、酯化物或溶剂化物。
27、优选地，所述3-氧代苯并呋喃类化合物为分选连接蛋白3(snx3)抑制剂。
28、基于所述化合物lc-4可以抑制stat3磷酸化，本发明还要求保护一种3-氧代苯并呋喃类化合物或其衍生物在制备转录激活蛋白3(stat3)磷酸化抑制剂中的应用，所述3-氧代苯并呋喃类化合物具有以下结构：
29、
30、其中，衍生物为所述3-氧代苯并呋喃类化合物药学上可接受的盐、前体药、手性异构体、酯化物或溶剂化物。
31、本发明具有以下有益效果：
32、本发明通过实验发现，3-氧代苯并呋喃类化合物lc-4在阿霉素(dox)诱导心脏损伤模型、血管紧张素ⅱ(angⅱ)诱导心脏损伤模型和异丙肾上腺素(iso)诱导的慢性心力衰竭模型中均能够发挥显著的心肌保护作用；所述化合物lc-4的机理是通过与snx3结合改变snx3亚细胞定位，干扰snx3与vps35的结合，从而抑制snx3功能，进一步抑制下游通路，还能改善心脏纤维化及其引起的心力衰竭，最终达到防治心力衰竭的效果。
1.一种3-氧代苯并呋喃类化合物或其衍生物在制备治疗心力衰竭相关疾病药物中的应用，其特征在于，所述3-氧代苯并呋喃类化合物具有以下结构：
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述3-氧代苯并呋喃类化合物药学上可接受的盐为3-氧代苯并呋喃类化合物与有机碱或无机碱形成的盐。
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述有机碱为三乙胺、砒碇、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基胺、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、甲醇钠、乙醇钠或氨基钠。
4.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、硫代硫酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氨水或碳酸氢铵。
5.根据权利要求1～4任一所述应用，其特征在于，所述心力衰竭相关疾病包括冠心病、心肌梗死、心绞痛、心肌炎或心脏纤维化。
6.根据权利要求5所述应用，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、溶液剂或注射剂。
7.一种治疗心力衰竭相关疾病的组合物，其特征在于，所述组合物包括3-氧代苯并呋喃类化合物或其衍生物和抗心力衰竭的药物；所述3-氧代苯并呋喃类化合物具有以下结构：
8.根据权利要求7所述治疗心力衰竭相关疾病的组合物，其特征在于，所述抗心力衰竭的药物选自血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂或血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素ⅱ受体拮抗剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂中的一种或多种。
9.一种3-氧代苯并呋喃类化合物或其衍生物在制备分选连接蛋白3抑制剂中的应用，其特征在于，所述3-氧代苯并呋喃类化合物具有以下结构：
10.一种3-氧代苯并呋喃类化合物或其衍生物在制备转录激活蛋白3磷酸化抑制剂中的应用，其特征在于，所述3-氧代苯并呋喃类化合物具有以下结构：
