本发明涉及取代噻吩基-5-氟- 1h-吡唑并吡啶类化合物，所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物组合物和联合药物，以及所述化合物、药物组合物或联合药物在制备用于治疗和/或预防心衰等疾病的药物中的用途。
背景技术：
1、心力衰竭是多种心血管疾病的严重和终末阶段，是由于心室充盈或射血功能受损而引起的一组综合征，临床表现为活动耐量受限、呼吸困难、肺淤血及外周水肿等。35岁群体患病率高达1.3%，约有1370万患者。临床上左室射血分数降低的心衰（heart failurewith reduced ejection fraction，hfref）患者，射血分数<40%，有心衰的症状和/体征，伴有脑钠肽升高。目前hfref确诊1年内死亡率高达20%，住院30天死亡率5%、5年生存率<50%。尽管心衰在治疗方面取得了进展，但心力衰竭患者的住院率和死亡率仍然居高不下，生活质量也很差。因此，迫切需要新的治疗方法，以改善世界范围内不断增长的心力衰竭患者的临床病程。
2、可溶性鸟苷酸环化酶 (soluble guanylate cyclasey，sgc) 是no-sgc-cgmp信号转导通路中的关键的信号转导酶，它可被一氧化氮(no)所激活，从而催化鸟苷三磷酸(gtp)转化为环鸟苷单磷酸(cgmp)，cgmp作为第二信使可以调节转导通路下游的相关效应器，包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(pde)以及某些离子通道等，从而调节相应生理过程，如舒张血管、促进血管平滑肌细胞产生、调节血小板的凝集以及神经传导等。
3、sgc存在氧化型和还原型两种型态，还原型是它的活化状态。病理条件下产生的过量no与过氧负离子结合形成过氧化亚硝酸盐，通过氧化和硝化作用使酶和其他蛋白失活，造成细胞损伤。由于no的生物利用率降低，sgc由活化态的还原型转化成失活态的氧化型，sgc对内源性的no以及no释放药物的敏感度降低，导致no-sgc-cgmp信号转导通路受阻，其可导致如高血压、血小板活化、细胞增生增加，内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心衰、血栓、中风、性功能障碍和心肌梗死，其中以血管压力增大从而引起左右心肥大，最终导致左右心衰竭甚至死亡的疾病最为严重。因此，对该通路的修复对治疗和/或预防由通路受阻导致的疾病如高血压、血小板活化、细胞增生增加，内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心衰、血栓、中风、性功能障碍和心肌梗死，特别是心衰竭甚至死亡疾病尤为重要。
4、修复no-sgc-cgmp信号转导通路的方法目前主要是提高cgmp的水平。通过激活sgc酶活性和增强与no作用的敏感性来提高cgmp的水平，达到治疗疾病的目的。根据是否依赖于血红素可以将治疗途径分为两种类型：1、依赖于血红素的sgc刺激剂(sgc stimulator)；2、不依赖于血红素的sgc激活剂(sgc activator)，根据这两种分类，潜在的治疗方法有：no合成酶激活剂、吸入性no和no供体药物、磷酸二酯酶抑制剂等。到目前为止，以no为基础的化合物，如有机硝酸盐一直不能用于可溶性鸟苷酸环化酶的刺激治疗，除了副作用外，产生耐受性是这种治疗方式的主要缺点之一。
5、不依赖于no直接激活sgc的治疗途径是最有希望的方法之一，普遍认为这种方法的效率高并且几乎没有副作用。cn102939289a公布了取代的5-氟- 1h-吡啶类可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，可直接刺激sgc-cgmp信号通路，以独立于no并与no协同的方式促进cgmp生成，抑制心室重构，延缓血管和心室僵硬进程，改善心肌和血管功能。vericiguat（verquvo®）是该专利中的代表化合物。
技术实现思路
1、本发明的目的是寻找全新结构的不依赖于no直接激活sgc的刺激剂，通过增强sgc对no的敏感性，在no水平极低甚至缺乏的条件下，直接激活sgc，达到具有治疗和/或预防心血管疾病的目的，包括但不局限于高血压、血小板活化、细胞增生增加，内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心衰、血栓、中风、性功能障碍和心肌梗死，特别是由血管压力增大从而引起心室肥大所导致的心衰。本发明人经过研究发现，本发明提供的式（i）所示的取代噻吩基-5-氟- 1h-吡唑并吡啶类化合物具有显著优于维立西呱的抗心衰作用。
2、为此，本发明的第一方面提供了式（i）所示化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，
3、。
4、在某些实施方案中，所述化合物选自式（i-1）和（i-2）所示化合物：
5、。
6、在某些实施方案中，所述化合物选自：
7、
8、。
9、本发明的第二方面提供了制备本发明第一方面所述化合物的方法，其包括：1）使式iv所示中间体与甲醇钠反应得到式v所示中间体；2）使式v所示中间体与氯化铵反应得到式vi所示中间体；3）使式vi所示中间体与苯基偶氮丙二腈反应得到式vii所示中间体；4）使式vii所示中间体氢化得到式viii所示中间体；5）使式viii所示中间体与氯甲酸甲酯反应得到式（i）所示化合物，
10、
11、。
12、在某些实施方案中，式iv所示中间体与甲醇钠在甲醇中反应得到式v所示中间体。
13、在某些实施方案中，式vi所示中间体与苯基偶氮丙二腈在甲醇钠的存在下反应得到式vii所示中间体。
14、在某些实施方案中，式vii所示中间体在催化剂raney-ni的作用下氢化得到式viii所示中间体。在某些实施方案中，式vii所示中间体在催化剂raney-ni的作用下在60℃~70℃（例如65℃）、60 bar~70 bar（例如65bar）压力下氢化得到式viii所示中间体。
15、在某些实施方案中，式iv所示中间体3-氰基-1-氟代噻吩基甲基-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶可以采用方法a或方法b制备。
16、方法a包括：使式ii所示化合物与式iii所示化合物反应得到式iv所示中间体，
17、。
18、方法a中，式iii所示化合物3-氰基-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶是难获得商业化的产品，这是方法a的限制步骤。
19、方法b包括：1）使式ii所示化合物与水合肼反应得到式iv-1所示中间体，2）使式iv-1所示中间体与氰基丙酮酸乙酯钠盐反应得到式iv-2所示中间体，3）使式iv-2所示中间体与3-二甲氨基-2-氟丙烯醛反应得到式iv-3所示中间体，4）使式iv-3所示中间体氨解得到式iv-4所示中间体，5）使式iv-4所示中间体脱水得到式iv所示中间体，
20、。
21、在某些实施方案中，式iv-3所示中间体在氨的甲醇溶液中发生氨解反应得到式iv-4所示中间体。
22、在某些实施方案中，式iv-4所示中间体在三氟乙酸酐的作用下脱水得到式iv所示中间体。
23、在某些实施方案中，式ii所示化合物氯甲基氟代噻吩可以通过下述方法制备：1）还原式ii-1所示化合物得到式ii-2所示中间体，2）用氯取代式ii-2所示中间体的羟基得到式ii所示化合物，
24、。
25、在某些实施方案中，用硼氢化钠还原式ii-1所示化合物，得到式ii-2所示中间体。
26、在某些实施方案中，式ii-2所示中间体与浓盐酸发生取代反应得到式ii所示化合物。
27、本发明的第三方面提供了一种药物组合物，其包含本发明第一方面所述的化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
28、在某些实施方案中，本发明所述的药物组合物包含治疗和/或预防有效量的本发明第一方面所述的化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
29、本发明所述的药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
30、本发明的第四方面提供了一种联合产品，其包含本发明第一方面所述的化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，以及一种或多种no供体。
31、在某些实施方案中，本发明所述的联合产品包含治疗和/或预防有效量的本发明第一方面所述的化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，以及治疗和/或预防有效量的一种或多种no供体。
32、用于本发明的no供体一般是通过释放no或no物质而表现出其治疗作用的物质，例如有机硝酸盐。
33、在某些实施方案中，所述no供体选自硝普钠、硝酸甘油、硝酸异山梨酸酯、单硝酸异山梨酯、马多明和和林西多明（sin-1）。
34、本发明的第五方面提供了一种联合产品，其包含本发明第一方面所述的化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，以及一种或多种鸟苷-磷酸(cgmp)分解抑制剂。
35、在某些实施方案中，本发明所述的联合产品包含治疗和/或预防有效量的本发明第一方面所述的化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，以及治疗和/或预防有效量的一种或多种鸟苷-磷酸（cgmp）分解抑制剂。
36、在某些实施方案中，所述鸟苷-磷酸（cgmp）分解抑制剂选自磷酸二酯酶1（pde1）抑制剂、磷酸二酯酶2（pde2）抑制剂和磷酸二酯酶5（pde5）抑制剂。在某些实施方案中，所述鸟苷-磷酸（cgmp）分解抑制剂为磷酸二酯酶5（pde5）抑制剂。在某些实施方案中，所述鸟苷-磷酸（cgmp）分解抑制剂选自西地那非（昔多芬）、伐地那非和他达拉非。这些抑制剂加强了本发明化合物的作用，并且增加了所需的药理学作用。
37、本发明中，所述式（i）所示化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐和第二治疗剂（no供体或鸟苷-磷酸分解抑制剂）在同一种制剂单元中，或者分别在不同的制剂单元中。不同的制剂单元可以是两种的相同剂型，也可以是两种不同的剂型。
38、在应用时，所述式（i）所示化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐和第二治疗剂（no供体或鸟苷-磷酸分解抑制剂）可以共同施用到需要治疗的个体中，也可以分开施用到需要治疗的个体中。所述式（i）所示化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐和第二治疗剂（no供体或鸟苷-磷酸分解抑制剂）可以同时以相同的给药途径施用到需要治疗的个体中，也可以同时以不同的给药途径分别施用到需要治疗的个体中；可以以相同的给药途径依次分别施用到需要治疗的个体中，也可以以不同的给药途径依次分别施用到需要治疗的个体中，例如先施用所述式（i）所示化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，间隔一定时间再施用第二治疗剂（no供体或鸟苷-磷酸分解抑制剂）；也可以先施用第二治疗剂（no供体或鸟苷-磷酸分解抑制剂），间隔一定时间再施用所述式（i）所示化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐。
39、本发明的第六方面提供了本发明第一方面所述的化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，或本发明第三方面所述的药物组合物，或本发明第四方面所述的联合产品，或本发明第五方面所述的联合产品，在制备治疗和/或预防疾病和/或病症的药物中的用途，其中，所述疾病和/或病症选自高血压、血小板活化、细胞增生增加、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心衰、血栓、中风、性功能障碍、心肌梗死和高原肺水肿。
40、在某些实施方案中，所述疾病和/或病症选自高血压、血栓栓塞性疾病、局部缺血和心衰。
41、在某些实施方案中，所述疾病和/或病症为心衰。
42、本发明的第七方面提供了本发明第一方面所述的化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，或本发明第三方面所述的药物组合物，或本发明第四方面所述的联合产品，或本发明第五方面所述的联合产品，在制备治疗和/或预防疾病和/或病症的药物中的用途，其中，所述疾病和/或病症为心血管疾病。
43、本发明的活性成分式（i）所示化合物可以具有全身和/或局部作用，因此，其可以以适宜的途径进行给药，所说的适宜途径如口服、胃肠外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、经皮、结膜、局部给药或以植入物的形式给药。
44、该活性成分还可以以适于这些给药途径的给药形式进行给药。
45、适于口服给药的有可以迅速和/或以改变的方式传递活性成分的公知的给药形式，如片剂(未包衣片或包衣片，如具有肠包衣或莫包衣的片剂)、胶囊、糖衣片、颗粒、小药丸、粉剂、乳剂、混悬液和气雾剂。
46、采用胃肠外给药可能可避免吸收步骤（静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰髓内给药）或者包含吸收（肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内给药）。适于胃肠外给药的给药形式。特别是用于注射和输入的溶液、混悬液、乳剂、冷冻干燥物和无菌粉末形式的制剂。
47、适于其他给药途径的有例如吸入（特别是粉末吸入、喷雾）的药物、鼻滴剂/溶液、喷雾剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂或胶囊、栓剂、用于耳朵和眼睛的制剂、阴道胶囊、水性混悬液（洗剂、振摇混合物）、亲脂性混悬液、软膏、乳膏、乳液、糊剂、撒粉或植入物，如斯腾特固定模。
48、可以用本身已知的方法将该活性成分转化成所述的给药形式。其可以用惰性无毒的适宜药用赋形剂来实现。其特别是包括载体（例如微晶纤维素）、溶剂（例如液体聚乙二醇）、乳化剂（例如十二烷基硫酸钠）、分散剂（例如聚乙烯吡咯烷酮）、合成和天然生物聚合物（例如蛋白质）、稳定剂（例如抗氧剂和抗坏血酸）、着色剂（例如无机颜料如氧化铁）或矫味剂和/或掩味剂。在适宜的情况中，所说的活性成分可以以微囊包封的形式存在于一种或多种上述载体中。
49、除本发明式（i）所示的化合物外，上述药物制剂还可以包含其他药物活性成分，例如no供体、鸟苷-磷酸分解抑制剂。
50、在一个实施方案中，本发明的式（i）所示化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐可以单独使用，或与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当以药物组合物的形式使用时，通常将有效剂量的本发明式（i）所示化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐以及一种或多种可药用载体或稀释剂结合制成适当的施用形式或剂量形式，这一程序包括通过合适的方式将组分混合、粒化、压缩或溶解。因此，本发明提供了药物组合物，它包含式（i）所示化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐以及至少一种可药用的载体。
51、本发明药物组合物，可以以下方面的任意方式施与：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。
52、本发明化合物或含有它的药物组合物、联合产品可以单位剂量形式给药。其中，所述的药物组合物、联合产品可以含有0.01mg至1000mg的本发明式（i）所示化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐。
53、本发明的药物组合物、联合产品中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1重量％-98重量％，通常大约占到80重量％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
54、口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
55、口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
56、栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。
57、对于胃肠外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
58、必须认识到，通式（i）所示化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药的形式、路径和部位以及所治疗的特定哺乳动物等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即通式（i）化合物在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。
59、本发明式（i）所示化合物还包括其异构体和溶剂合物，例如水合物、醇合物等。前述化合物可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明的目的，与药学可接受的溶剂，如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
60、可改变本发明药物组合物、联合产品中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的常规做法是，化合物的剂量从低为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式（i）化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001-1000mg/kg体重/天。
61、术语定义。
62、本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本技术整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。
63、本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本技术的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
64、本技术涵盖所述化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
65、本技术的化合物可以溶剂合物（如水合物）的形式存在，其中本技术的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的溶剂，例如水、甲醇或乙醇。所述溶剂的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
66、如本技术所用，术语“前药”是指可以在生物学条件（体外或体内）下水解、氧化或进行其他反应以提供本发明所述化合物的衍生物。前药仅在生物学条件下经过该反应成为活性化合物，或者它们在它们不反应的形式中不具有或仅具有较低活性。通常可以使用公知的方法制备前药，例如burger's medicinal chemistry and drugdiscovery (1995)172-178, 949-982 (manfred e. wolff 编, 第 5 版)中描述的那些方法。
67、如本技术所用，术语“同位素标记化合物”是指化合物中一个或多个原子用相同原子数但原子质量或质量数不同于自然界中占优势原子质量或质量数的原子替换。适于包含入本发明化合物的同位素的实例包括但不限于氢同位素比如2h，3h；碳同位素比如11c，13c和14c；氯同位素比如36cl；氟同位素比如18f；碘同位素比如123i和125i；氮同位素比如13n和15n；氧同位素比如15o，17o和18o；和硫同位素比如35s。
68、如本技术所用，术语“药学可接受的”或者与其可互换使用的“可药用的”，例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐其不但可指受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质，例如在为进行手性拆分时所形成的作为中间体的盐，虽然这种中间体的盐并不能直接给予受试者，但该盐可在为获得本发明终产物中起作用。
69、如本技术所用，术语“药学上可接受的盐”指在制药上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，例如与酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对甲苯磺酸、乙磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、硬脂酸、鞣酸形成的盐。其它的酸，如草酸，虽然其本身并非药学上可接受的，但可以用于制备用作中间体的盐，以获得本发明化合物及其药学上可接受的盐。或者，在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐，例如形成钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。或者，与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺或n-甲基葡糖胺等，例如形成铵盐。
70、如本技术所用，术语“药学上可接受的载体和/或赋形剂”指在药理学和/或生理学上与受试者和活性成分相容的载体和/或赋形剂，其是本领域公知的（参见例如remington's pharmaceutical sciences. edited by gennaro ar, 19th ed. pennsylvania: mackpublishing company, 1995）。药学上可接受的载体和/或赋形剂包括但不限于：ph调节剂，表面活性剂，离子强度增强剂，稀释剂，维持渗透压的试剂，延迟吸收的试剂，防腐剂，稳定剂。例如，ph调节剂包括但不限于磷酸盐缓冲液。表面活性剂包括但不限于阳离子，阴离子或者非离子型表面活性剂，例如tween-80。离子强度增强剂包括但不限于氯化钠。防腐剂包括但不限于各种抗细菌试剂和抗真菌试剂，例如对羟苯甲酸酯，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸等。维持渗透压的试剂包括但不限于糖、nacl及其类似物。延迟吸收的试剂包括但不限于单硬脂酸盐和明胶。稀释剂包括但不限于水，水性缓冲液(如缓冲盐水)，醇和多元醇(如甘油)等。防腐剂包括但不限于各种抗细菌试剂和抗真菌试剂，例如硫柳汞，2-苯氧乙醇，对羟苯甲酸酯，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸等。稳定剂具有本领域技术人员通常理解的含义，其能够稳定药物中的活性成分的期望活性，包括但不限于谷氨酸钠，明胶，spga，糖类(如山梨醇，甘露醇，淀粉，蔗糖，乳糖，葡聚糖，或葡萄糖)，氨基酸(如谷氨酸，甘氨酸)，蛋白质(如干燥乳清，白蛋白或酪蛋白)或其降解产物(如乳白蛋白水解物)等。
71、如本技术所用，如未特别指明，“％”是指重量/重量的百分比，特别是在描述固体物质的情况下。当然，在描述液体物质时，该“％”可以指重量/体积的百分比(对于固体溶于液体的情形)，或者可以指体积/体积百分比(对于液体溶于液体的情形)。
72、如本技术所用，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的剂量。如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式i化合物或其药物组合物以治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
73、如本技术所用，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症。
74、如本技术所用，术语“治疗”目的是缓解、减轻、改善或消除所针对的疾病状态或病症。如果受试者按照本文所述方法接受了治疗量的所述配体偶联药物或其消旋体、对映异构体、非对映异构体、可药用盐，或前述形式的混合物，该受试者一种或多种指征和症状表现出可观察到的和/或可检测出的降低或改善，则受试者被成功地“治疗”了。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。
75、如本技术所用，术语“预防”目的是避免、减少、阻止或延迟疾病或疾病相关症状的出现，并且在相关药物给药前这种疾病或疾病相关症状的还没有出现。“预防”并非需要完全阻止疾病或疾病相关症状的出现，例如，在相关药物给药后可以减小受试者出现特定疾病或疾病相关症状的风险，或者减弱后来出现的相关症状的严重程度，均可认为是“预防”了该疾病的出现或发展。
76、如本技术所用，术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。例如，本发明所述疾病和/或病症既可以指一种身体状态，例如呈较高血压的身体状态。
77、缩写：
78、。
79、有益效果。
80、本发明提供的化合物作用于sgc酶相关信号通路，可有效地激活sgc酶活性，具有显著地治疗和/或预防心血管疾病作用，特别是抗心衰作用，且本发明化合物的抗心衰作用显著优于维立西呱。
81、本发明提供的化合物还具有突出的适合发展抗心衰药物的药代动力学特征，如较长的药物代谢半衰期，能实现临床每天服药1次，减少了服药频次，可提高患者依从性，更重要的是本发明化合物在体能保持平稳的血药浓度，可以显著降低患者发生低血压的风险。
82、本发明提供的化合物能够改善高原环境诱导的肺水肿，降低高原环境诱导的肺水肿的组织炎症，具有治疗和/或预防高原肺水肿的作用。
1.式（i）所示化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，
2.权利要求1所述的化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自式（i-1）和（i-2）的化合物，
3.权利要求1或2所述的化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：
4.制备权利要求1至3中任一项所述的化合物的方法，其包括：
5.权利要求4所述的方法，还包括：用方法a或方法b制备式iv所示中间体，其中方法a包括：使式ii所示化合物与式iii所示化合物反应得到式iv所示中间体，
6.权利要求5所述的方法，还包括：制备式ii所示化合物，其中制备式ii所示化合物的方法包括：
7.一种药物组合物，其包含权利要求1至3中任一项所述的化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
8.一种联合产品，其包含权利要求1至3中任一项所述的化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，以及一种或多种no供体。
9.权利要求8所述的联合产品，其中所述no供体为有机硝酸盐。
10.权利要求8所述的联合产品，其中所述no供体选自硝普钠、硝酸甘油、硝酸异山梨酸酯、单硝酸异山梨酯、马多明和林西多明。
11.一种联合产品，其包含权利要求1至3中任一项所述的化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，以及一种或多种鸟苷-磷酸分解抑制剂。
12.权利要求11所述的联合产品，其中，所述鸟苷-磷酸分解抑制剂选自磷酸二酯酶 1抑制剂、磷酸二酯酶2抑制剂和磷酸二酯酶5抑制剂。
13.权利要求11所述的联合产品，其中，所述鸟苷-磷酸分解抑制剂为磷酸二酯酶5抑制剂。
14.权利要求11所述的联合产品，其中，所述鸟苷-磷酸分解抑制剂选自西地那非、伐地那非和他达拉非。
15.权利要求1至3中任一项所述的化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，或权利要求7所述的药物组合物，或权利要求8-14中任一项所述的联合产品，在制备治疗和/或预防疾病和/或病症的药物中的用途，其中所述疾病和/或病症选自高血压、血小板活化、细胞增生增加、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心衰、血栓、中风、性功能障碍、心肌梗死和高原肺水肿。
16.权利要求1至3中任一项所述的化合物、其互变异构体、其多晶型物、其溶剂合物、其前药、其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，或权利要求7所述的药物组合物，或权利要求8-14中任一项所述的联合产品，在制备治疗和/或预防疾病和/或病症的药物中的用途，其中所述疾病和/或病症为心血管疾病。
