本公开涉及可用于治疗与egfr的某些突变形式相关的病症的化合物和组合物。
背景技术：
1、egfr(表皮生长因子受体)是erbb受体家族的成员，其包括跨膜蛋白酪氨酸激酶受体。通过结合至其配位体(诸如表皮生长因子(egf))，egfr可以在细胞膜上形成同二聚体或与家族中的其它受体(诸如erbb2、erbb3或erbb4)形成异二聚体。形成这些二聚体可以引起egfr细胞中的关键酪氨酸残基磷酸化，从而活化细胞中的多条下游信号传导路径。这些细胞内信号传导路径在细胞增殖、存活和抗细胞凋亡方面起重要作用。egfr信号转导路径的紊乱(包括配位体和受体的表达增加、egfr基因扩增和改变，诸如突变、缺失等等)可以促进细胞的恶性转化并且在肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和血管生成方面起重要作用。举例来说，在非小细胞肺癌(nsclc)肿瘤中发现egfr基因的改变，诸如突变和缺失。在nsclc肿瘤中发现的两种最频繁的egfr改变是外显子19中的短框内缺失(del19)和外显子21中的单一误义突变l858r(cancer discovery 2016 6(6)601)。这两种改变导致配位体非依赖性egfr活化，并且在egfr突变型nsclc(egfr m+)中称作原发性或活化型突变。临床经验显示在用egfr酪氨酸激酶抑制剂(tki)埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)和奥希替尼(osimertinib)进行一线(1l)治疗的egfr m+nsclc患者中约60％-85％的客观反应率(orr)(lancet oncol.2010第11卷,121；lancet oncol.2016第17卷,577；n.engl.j.med.2017年11月18日doi:10.1056/nejmoa1713137；lancet oncol.2011第12卷,735)，由此证实egfr突变型nsclc肿瘤的存活和增殖依赖于致癌egfr活性，并且确立del19和l858r突变的egfr作为疾病的致癌驱动者，并且因此验证了用于治疗nsclc的药物靶标和生物标志物。
2、然而，在用第一代(埃罗替尼和吉非替尼)和第二代(阿法替尼)egfr tki平均治疗10-12个月后，在几乎所有的nsclc患者中已观察到对这些小分子抑制剂的抗性(lancetoncol.2010年2月；11(2):121-8.；lancet oncol.2016年5月；17(5):577-89；lancetoncol.2011年8月；12(8):735-42)。对第一代和第二代egfr tki最突出的抗性机制归因于egfr中t790m的继发性突变，在50％至70％对第1代和第2代egfr抑制剂进展的患者中出现。(blakely,cancer discov；2(10)；872-5,2012；kobayashi,cancer res.,65:(16),2005)。这种继发性突变降低药物与靶标的亲和力，从而产生抗药性，并且导致肿瘤复发或疾病进展。
3、鉴于在靶向肺癌egfr的疗法所产生的抗药性中普遍存在这种突变，许多公司已尝试开发新的小分子egfr抑制剂，以通过抑制抗性突变型egfr-t790m来治疗这些患有抗药性肺癌的患者。举例来说，如果癌细胞对原发性egfr突变del19或l858r呈阳性并且在编码egfr的基因中存在或不存在t790m突变，那么奥希替尼作为第三代egfr tki，已被开发用于治疗nsclc患者。
4、尽管第三代egfr tki，奥希替尼，已对nsclc患者显示出功效，但不幸的是，由egfr中的外显子20 c797突变介导的抗性通常在大约10个月内发生(european journal ofmedicinal chemistry 2017第142卷:32-47)，并且占奥希替尼抗性病例的大多数(cancerletters2016第385卷:51-54)。egfr del19/l858r t790m c797s顺式突变型激酶变体通常在用奥希替尼治疗后的二线(2l)患者中出现，并且常常称作“三重突变”egfr，并且不能再受第一代、第二代或第三代egfr抑制剂所抑制。
5、没有获批准的egfr tki可以抑制三重突变型变体。因此，需要开发新的egfr抑制剂，所述抑制剂可以高选择性地抑制具有三重突变体del19/l858r t790m c797s的egfr突变体，同时对野生型egfr无活性或有低活性。除了治疗目前不存在疗法的egfr突变形式外，由于与野生型egfr抑制相关的毒理学(腹泻、皮疹)减少，这类选择性egfr抑制剂可能更适合作为治疗剂，特别是用于治疗癌症。
技术实现思路
1、本技术者已发现作为egfr的某些突变形式的有效抑制剂的新颖化合物(参见合成实施例1-26)。具体地，已证明本公开的化合物有效地抑制egfr的某些突变形式。本公开的化合物(在本文中也称作“所公开的化合物”)或其药学上可接受的盐有效地抑制具有一个或多个改变的egfr，所述改变包括l858r和/或外显子19缺失突变、t790m突变和/或c797s突变。本公开的化合物或其药学上可接受的盐有效地抑制具有l858r和/或外显子19缺失突变、t790m突变和c797s突变的egfr-(下文中是“具有lrtmcs突变的egfr”或“三重突变型egfr”)(参见生物实施例1)，并且可以用于治疗多种癌症，例如，肺癌(参见生物实施例2)。重要的是，所公开的化合物是选择性egfr抑制剂，即，所公开的化合物对野生型egfr和激酶组(kinome)无活性或有低活性。与这种选择性相关的优点可以包括促进有效给药以及降低egfr介导的中靶毒性。一些所公开的化合物展现出良好的脑和血脑屏障渗透(例如，pgp流出比小于5)。因此，预期本公开的化合物或其药学上可接受的盐有效地治疗转移性癌症，包括脑转移，包括软脑膜疾病和其它全身性转移。一些所公开的化合物还具有高微粒体稳定性的优点。本公开的化合物还可以具有与其它非激酶靶标相关的有利毒性概况。
2、在一个方面，本公开提供了一种由以下结构式(i)表示的化合物：
3、
4、或其药学上可接受的盐，其中：
5、z为o或nh；
6、a1、a2和a3各自独立地为n或cr；其中每个r独立地为h、卤素或ch3；
7、环a为c3-c6环烷基、c3-c6环烯基或5-10元杂芳基；
8、每个r1独立地为卤素、cn、oh、nrarb、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c3-c6环烷基或-o-c3-c6环烷基，其中由r1表示或由r1表示的基团中的所述烷基、烷氧基或环烷基任选地经1至3个选自氘、卤素、oh、nrarb、c1-c2烷基和c1-c2烷氧基的基团取代；和/或两个r1当连接至同一碳原子时形成＝o，或与其均连接的碳原子一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环基；
9、n为0、1、2、3、4、5或6；
10、r2为h、卤素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基或c3-c6环烷基，其中由r2表示的所述烷基、烷氧基或环烷基任选地经1至3个选自卤素和oh的基团取代；
11、r3为h或甲基；
12、r4为h或甲基；
13、r5为h、c1-c4烷基、c3-c6环烷基或4-6元单环杂环基，其中由r5表示的所述烷基、环烷基或杂环基任选地经1至3个选自卤素、cn、oh、nrarb、c1-c2烷基和c1-c2烷氧基的基团取代；
14、r6为h或任选地经1至3个选自卤素、cn、oh、nrarb和c1-c2烷氧基的基团取代的c1-c4烷基；并且
15、每个ra和rb独立地为h或c1-c4烷基。
16、在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体或稀释剂和一种或多种本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐(“本公开的药物组合物”)。
17、本公开提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物(例如，式(i)化合物)或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。在一个实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。在另一个实施方案中，受试者的癌症已转移至脑部。在另一个实施方案中，受试者患有来自非小细胞肺癌的脑转移。
18、在一个实施方案中，待治疗的癌症具有表皮生长因子受体(egfr)l858r突变和/或外显子19缺失突变和t790m突变。在另一个实施方案中，待治疗的癌症可以进一步具有表皮生长因子受体(egfr)l858r突变和/或外显子19缺失突变和t790m突变和c797s突变。在另一个实施方案中，任一前述实施方案中待治疗的癌症是肺癌，例如，非小细胞肺癌。在特定实施方案中，癌症是具有脑转移的非小细胞肺癌。
19、本文所公开的治疗方法还包括向受试者施用有效量的阿法替尼、奥希替尼、埃罗替尼或吉非替尼。
20、本公开还提供了一种抑制有需要的受试者的表皮生长因子受体(egfr)的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物(例如，式(i)化合物)或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
21、本公开还提供了有效量的本公开的化合物(例如，式(i)化合物)或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物的用途，其用于制备用以治疗癌症的药剂。
22、在另一个方面，本文提供了一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物，其用于治疗癌症。
1.一种式(i)化合物
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为任选地经oh取代的异丙基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为c3-c6环烷基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为环丙基并且n为0，或n为1或2并且r1为卤素、oh、＝o或任选地经一至三个卤素取代的c1-c4烷基。
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为环丁基并且n为0，或n为1或2并且r1为卤素、oh、＝o或任选地经一至三个卤素取代的c1-c4烷基。
8.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a选自由环丁烷基、环丁酮基和双环[1.1.1]戊烷基组成的组，其中每一者任选地经卤素、oh或任选地经oh或一至三个卤素取代的c1-c4烷基取代。
9.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为c6环烯基，其中两个r1当连接至同一碳原子时一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环基。
10.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯基。
11.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为任选地经1至3个卤素、c1-c4烷基、经oh取代的c1-c4烷基、或c1-c4烷氧基取代的5-6元杂芳基。
12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为噻唑基、吡唑基或吡啶基，其中每一者任选地经1至3个卤素、c1-c4烷基、经oh取代的c1-c4烷基、或c1-c4烷氧基取代。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为h并且r4为h。
14.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为h并且r4为甲基。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为任选地经1至3个选自卤素、cn、oh、nrarb、c1-c2烷基和c1-c2烷氧基的基团取代的c1-c4烷基。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为甲基。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个a1、a2和a3为ch。
18.如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个a1为n，并且a2和a3为ch。
19.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求20所述的药物组合物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
23.如权利要求21或22所述的方法，其中所述有需要的受试者的所述癌症已转移。
24.如权利要求21-23中任一项所述的方法，其中所述癌症的特征在于：i)表皮生长因子受体egfr l858r突变和/或外显子19缺失；以及ii)t790m突变。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述癌症的进一步特征在于表皮生长因子受体(egfr)c797s突变。
26.如权利要求21-25中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述有需要的受试者施用有效量的阿法替尼、奥希替尼、埃罗替尼或吉非替尼。
27.一种抑制表皮生长因子受体(egfr)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求20所述的药物组合物。
