本发明属于药物合成，具体涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法；
背景技术：
1、沙库巴曲缬沙坦钠片，用于射血分数降低的慢性心力衰竭(nyhaⅱ-v级，lvef≤40％)成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险，另外，沙库巴曲缬沙坦钠片可代替血管紧张素转化酶抑制剂(acei)或血管紧张素ⅱ受体拮抗剂(arb)，与其他心力衰竭治疗药物合用，现有技术中，在合成沙库巴曲缬沙坦钠过程中使用了大量的酸碱，由于分子中含有较多活性基团，合成过程中易产生大量杂质。
技术实现思路
1、本发明提供一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，旨在减少杂质生成和增加产品收率。
2、本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
3、一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，包括以下步骤：
4、s1、向反应釜中内投入水、溴化钠，碳酸氢钠，再搅拌加入乙酸异丙酯、(r)-叔丁基(1-([1，1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯、tempo、naclo溶液，搅拌反应，加入na2s2o3溶液，静置分层，向有机层搅拌加入2-三苯基膦乙烯基丙酸乙酯，反应完毕后，得反应液，反应液经减压蒸馏、套蒸、过滤洗涤干燥后，得svac-3；
5、s2、向反应釜中加入svac-3、95％乙醇和10％pd/c，加氢置换反应后过滤，向滤液中分批加入s-苯乙胺，反应完毕后，调节ph，静置分层，有机相≤55℃蒸馏至无馏出液，得svac-4，向svac-4中加入乙酸乙酯，溶清后滴加正庚烷，保温养晶后过滤洗涤干燥，得svac-5；
6、s3、向反应釜中加入svac-5、无水乙醇，滴加氯化亚砜，保温反应，减压蒸馏，正庚烷套蒸二次，加入乙酸乙酯保温回流，离心干燥得svac-6；
7、s4、向反应釜中加入svac-6、丁二酸酐、乙酸异丙酯搅拌，滴加三乙胺，滴毕保温反应，滴加柠檬酸调ph，静置分层，收集有机层，向有机层中滴加4％naoh溶液，调节ph至7.5-8.5，调毕，静置分层，萃取、减压蒸馏，滴加cacl2溶液，过滤洗涤干燥后，得svac-8；
8、s5、向反应釜中加入svac-8、乙酸异丙酯、2m hcl，保温搅拌至固体完全溶解，静置分层，水洗2次，减压蒸馏、套蒸，氮气保护下，向中加入正丙醇、丙酮、缬沙坦，搅拌溶清，滴加naoh溶液，结晶粉碎洗涤，过滤干燥粉碎后，得沙库巴曲缬沙坦钠。
9、进一步地，s1中所述水、溴化钠，碳酸氢钠、乙酸异丙酯、(r)-叔丁基(1-([1，1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯、tempo、naclo溶液、na2s2o3溶液、2-三苯基膦乙烯基丙酸乙酯的用量比为180kg:30kg:27kg:800kg:90±0.1kg:0.0119kg:32.5kg:4.49kg:5.81kg。
10、进一步地，s2中所述svac-3、95％乙醇、10％pd/c、s-苯乙胺、乙酸乙酯、正庚烷的用量比为5kg:27.0kg:0.0675kg:4kg:6.08kg:9.18kg。
11、进一步地，s3中所述svac-5、无水乙醇、氯化亚砜、乙酸乙酯的用量比为3.00kg:11.85kg:1.40kg:10.8kg。
12、进一步地，s4中所述svac-6、丁二酸酐、乙酸异丙酯、三乙胺、cacl2溶液的用量比为2.50kg:0.79kg:13.35kg:1.2kg:5.7kg。
13、进一步地，s5中所述svac-8、乙酸异丙酯、2m hcl、正丙醇、丙酮、缬沙坦的用量比为3.0kg:26.7kg:6.9kg:0.60kg:20kg:3.035kg。
14、本发明的有益效果：
15、本发明提供了一种由起始物料((r)-叔丁基(1-([1，1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯)合成沙库巴曲缬沙坦钠的过程。其中，步骤s4中，本发明增大了套蒸次数和力度，直到完全套蒸干，提高了svac-6收率(86.8％-87.5％)；步骤s6中，本发明利用氢氧化钠调节svac-7的ph，有助于提高svac-8产品纯度(≥98.5％)；步骤s7中，本发明通过调整盐酸的量和反应温度，减少杂质非对映异构体的产生，最终制备的沙库巴曲缬沙坦钠的收率得到显著提升。
1.一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于，s1中所述水、溴化钠，碳酸氢钠、乙酸异丙酯、(r)-叔丁基(1-([1，1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯、tempo、naclo溶液、na2s2o3溶液、2-三苯基膦乙烯基丙酸乙酯的用量比为180kg:30kg:27kg:800kg:90±0.1kg:0.0119kg:32.5kg:4.49kg:5.81kg。
3.根据权利要求1所述的一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于，s2中所述svac-3、95％乙醇、10％pd/c、s-苯乙胺、乙酸乙酯、正庚烷的用量比为5kg:27.0kg:0.0675kg:4kg:6.08kg:9.18kg。
4.根据权利要求1所述的一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于，s3中所述svac-5、无水乙醇、氯化亚砜、乙酸乙酯的用量比为3.00kg:11.85kg:1.40kg:10.8kg。
5.根据权利要求1所述的一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于，s4中所述svac-6、丁二酸酐、乙酸异丙酯、三乙胺、cacl2溶液的用量比为2.50kg:0.79kg:13.35kg:1.2kg:5.7kg。
6.根据权利要求1所述的一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于，s5中所述svac-8、乙酸异丙酯、2m hcl、正丙醇、丙酮、缬沙坦的用量比为3.0kg:26.7kg:6.9kg:0.60kg:20kg:3.035kg。
