本发明属于药物，具体涉及一种依度沙班中间体草酸盐的晶型及其制备方法。
背景技术：
1、依度沙班(edoxaban)是日本第一三共(daiichi sankyo)制药公司开发的一种选择性凝血因子xa抑制剂，美国fda批准依度沙班用于成人患者预防治疗深静脉血栓(dvt)和肺栓塞(pe)，用于降低非瓣膜性房颤(nvaf)患者中风及系统性栓塞风险事件，其化学名为n-(5-氯吡啶-2-基)-n'-[(1s,2r,4s)-4-(二甲基氨基羰基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰氨基)环己基]乙二酰胺，结构式如式(v)所示。
2、
3、式(i)所示化合物：[(1r,2s,5s)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯草酸盐为合成依度沙班的重要中间体，专利cn103080078b公开了依度沙班中间体(i)的型1、型2无水晶体以及一水合物晶体。其中依度沙班中间体(i)无水晶体的制备是先在含水有机溶剂中用无水草酸处理由下式(ia)表示的化合物而得到由下式(ib)表示的化合物的一水合物晶体；再在水分含量小于1重量％的有机溶剂中、在50～80℃进行加热下将式(ib)表示的化合物的一水合物晶体进行搅拌制得。其中所述有机溶剂是乙腈、甲苯、或乙腈和甲苯的混合溶剂。
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5、上述依度沙班中间体(i)无水晶体的制备需要分两步，操作复杂繁琐，先经过一水合物晶体，再经历反复升降温的过程，耗时长，能耗大，且型2无水晶体的粉体流动性差。因此开发一种能够高收率、高纯度、高效率地制备式(i)化合物无水晶体的方法是值得进一步深入研究的。
技术实现思路
1、本发明要解决的技术问题是现有依度沙班中间体(i)无水晶体的制备方法操作步骤多、繁琐复杂、耗时长、能耗大、成本高、晶型粉体流动性差等的问题。
2、为解决上述技术问题，本发明一方面提供一种依度沙班中间体(i)的无水晶型c：
3、
4、其中boc表示叔丁氧基羰基；
5、其x-射线粉末衍射图谱在如下2θ角6.7±0.2°、10.0±0.2°和14.3±0.2°处具有衍射峰。
6、进一步地，其x-射线粉末衍射图谱在如下2θ角6.7±0.2°、10.0±0.2°、13.4±0.2°、14.3±0.2°、15.0±0.2°、16.7±0.2°、17.5±0.2°、18.7±0.2°和21.8±0.2°处具有衍射峰。
7、更进一步地，其x-射线粉末衍射图谱在如下2θ角6.7±0.2°、8.9±0.2°、10.0±0.2°、10.9±0.2°、13.4±0.2°、14.3±0.2°、15.0±0.2°、16.7±0.2°、17.5±0.2°、18.7±0.2°、19.6±0.2°、20.1±0.2°、20.6±0.2°、21.8±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°、28.6±0.2°、31.1±0.2°和31.7±0.2°处具有衍射峰。
8、本发明所述依度沙班中间体(i)的无水晶型c，以2θ表示的x-射线粉末衍射具有如表1所述的数据。
9、表1
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12、本发明所述依度沙班中间体(i)的无水晶型c，以2θ表示的x-射线粉末衍射具有如图1所示的图谱。
13、本发明所述依度沙班中间体(i)的无水晶型c，其差示扫描量热法测得的热分析图中，在起始温度139～149℃处有吸热峰；进一步地在起始温度142～146℃处有吸热峰；更进一步地在起始温度144℃处有吸热峰；其差示扫描量热法测得的热分析图如图2所示。
14、所述依度沙班中间体(i)的无水晶型c，在室温～80℃的温度范围内失重0.2％。其热重分析tga图如图3所示。
15、本发明另一方面提供一种依度沙班中间体(i)无水晶型c的制备方法，
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17、将丙酮和无水草酸置于反应釜中，溶清后加入晶种；控制内温为20～30℃，将式(ia)化合物的甲醇溶液滴入体系中；滴毕，保温搅拌，抽滤，滤饼减压干燥得依度沙班中间体(i)的无水晶型c。
18、或者，依度沙班中间体(i)的无水晶型c也可以通过依度沙班中间体(i)的其他任意形态在甲醇、甲醇和丙酮的混合溶剂中转晶制得。
19、将依度沙班中间体(i)和甲醇置于反应釜中，升温至回流溶清，降温至45～55℃，加入丙酮和晶种，保温搅拌；再降温至20～30℃，保温搅拌；再降温至0～10℃，保温搅拌；抽滤，滤饼减压干燥得依度沙班中间体(i)的无水晶型c。
20、有益效果：本发明的依度沙班中间体(i)无水晶型c纯度高、稳定性好；无水晶型c的制备过程无复杂操作，反应全程在20～30℃下进行，结晶过程时间短、能耗低，工艺可放大性好，具有更加节能环保、经济效益更好、易于放大等的优势。且本发明的无水晶型c的流动性优于现有技术的型2无水晶体，在后续反应的称量、投料等操作中有同样具备优势。
1.一种依度沙班中间体(i)的无水晶型c，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的依度沙班中间体(i)的无水晶型c，其特征在于：其x-射线粉末衍射图谱在如下2θ角6.7±0.2°、10.0±0.2°、13.4±0.2°、14.3±0.2°、15.0±0.2°、16.7±0.2°、17.5±0.2°、18.7±0.2°和21.8±0.2°处具有衍射峰。
3.根据权利要求2所述的依度沙班中间体(i)的无水晶型c，其特征在于：其x-射线粉末衍射图谱在如下2θ角6.7±0.2°、8.9±0.2°、10.0±0.2°、10.9±0.2°、13.4±0.2°、14.3±0.2°、15.0±0.2°、16.7±0.2°、17.5±0.2°、18.7±0.2°、19.6±0.2°、20.1±0.2°、20.6±0.2°、21.8±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°、28.6±0.2°、31.1±0.2°和31.7±0.2°处具有衍射峰。
4.根据权利要求3所述的依度沙班中间体(i)的无水晶型c，其特征在于：其x-射线粉末衍射图谱如图1所示。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的依度沙班中间体(i)的无水晶型c，其特征在于：其在起始温度139～149℃处有dsc吸热峰。
6.根据权利要求5所述的依度沙班中间体(i)的无水晶型c，其特征在于：其在起始温度142～146℃处有dsc吸热峰。
7.根据权利要求6所述的依度沙班中间体(i)的无水晶型c，其特征在于：其在起始温度144℃处有dsc吸热峰。
8.根据权利要求7所述的依度沙班中间体(i)的无水晶型c，其特征在于：其差示扫描量热法测得的热分析图如图2所示。
9.根据权利要求1～4中任一项所述的依度沙班中间体(i)的无水晶型c，其特征在于：其热重分析图如图3所示。
10.一种依度沙班中间体(i)无水晶型c的制备方法，其特征在于：
